Limfocyty T regulatorowe

Limfocyty T regulatorowe (Treg), dawniej określane jako supresorowe (Ts) – subpopulacja limfocytów odpowiedzialna za tłumienie zbyt nasilonej lub autoreaktywnej odpowiedzi immunologicznej w sposób swoisty lub nieswoisty dla danego antygenu, jednak nie wywołujący ogólnego upośledzenia odporności. Limfocyty T regulatorowe mogą należeć do limfocytów Tγδ[1], jak i limfocytów Tаβ[2]. Występują wśród limfocytów T charakteryzujących się ekspresją cząsteczek CD4[3] lub CD8[4], mogą także nie wykazywać obecności żadnej z nich [5]. W wąskim znaczeniu limfocyty T regulatorowe to komórki, które wykazują silne działanie hamujące na odpowiedź odpornościową oraz charakteryzują się ekspresją czynnika transkrypcyjnego Foxp3 [6]. Jeżeli nie zaznaczono inaczej, w tekście artykułu zasotosowano takie właśnie znaczenie terminu limfocyt Treg.

Mechanizmów działania limfocytów Treg jest wiele: przez wydzielanie hamujących cytokin, supresyjne działanie przez receptory błonowe lub uśmiercenie komórek efektorowych. Ogólnie, komórki Treg odgrywają kluczową rolę w regulacji procesów odpornościowych oraz w rozwoju i utrzymaniu tolerancji immunologicznej, zarówno na poziomie poszczególnych tkanek, jak i na poziomie całego organizmu.

Historia odkryć

Pod koniec lat 60-tych XX wieku odkryto, że usunięcie grasicy u noworodków myszy powoduje zahamowanie rozwoju jajników [7]. Początkowo uważano, że efekt ten jest związany z wydzielaniem przez grasicę hormonów regulujących morfogenezę tych narządów, wkrótce wykazano jednak, że zjawisko to ma podłoże w postaci reakcji autoimmunologicznej. W roku 1970 udowodniono związek chorób autoimmunizacyjnych i wytwarzania tolerancji z limfocytami T [8], co potwierdziły późniejsze badania na wielu innych modelach doświadczalnych. Odkrycia te zapoczątkowały w latach 70-tych XX wieku poszukiwania limfocytów T odpowiedzialnych za wytworzenie stanu tolerancji immunologicznej, które określono mianem "limfocytów T supresorowych". W ciągu kilku lat zidentyfikowano limfocyty T supresorowe jako zależne od ekspresji genu I-J na komórkach prezentujących antygen [9]. Limfocyty T supresorowe podzielono w dalszej kolejności na subpopulacje Ts1 (wykazujące obecość białka CD4 na powierzchni), Ts2 i Ts3 (obydwie subpopulacje wykazywały obecność białka CD8), które miały hamować różne etapy odpowiedzi odpornościowej [10]. Burzliwy rozwój badań nad limfocytami T supresorowymi został przerwany w połowie lat 80-tych, kiedy okazało się, że locus I-J nie jest związane z immunosupresją [11]. Dodatkowo wykazano związek między wydzielaniem immunosupresyjnych cytokin, takich jak IL-10 i TGF-β, przez niektóre limfocyty T (oznaczone odpowiednio jako Tr1 i Th3)[12][13], co doprowadziło do spadku zainteresowania limfocytami T supresorowymi jako osobną linią rozwojową limfocytów T. Od połowy lat 80-tych zaczęto wręcz rozpatrywać supresorowe limfocyty T w kategoriach błędnej interpretacji wyników wcześniejszych badań. W tym przypadku uważano, że limfocyty Ts to w rzeczywistości normalne limfocyty Tc, które zabijały własne komórki odpowiedzialne za rozwój odpowiedzi odpornościowej, ale nie różniły się w niczym od limfocytów CD8+ atakujących np. komórki zakażone wirusem [14]. Termin "limfocyt T supresorowy" stał się szybko pojęciem kłopotliwym, a badania na polu zidentyfikowania limfocytów T zdolnych do swoistego hamowania odpowiedzi odpornościowej utknęły w miejscu na okres niemalże dekady [15].

Mimo tych trudności, niektóre grupy badawcze wciąż pracowały nad określeniem cech limfocytów T zdolnych do hamowania odpowiedzi odpornościowej. Rozwój technologii przeciwciał monoklonalnych oraz cytometrii przepływowej pozwolił na coraz dokładniejsze określenie cech limfocytów T supresorowych na podstawie ekspresji określonych białek na powierzchni komórki. W ten sposób zidentyfikowano limfocyty Ts jako populację o niskiej ekspresji białek CD5[16], CD45RB[17] i CD45RC[18]. Problemem jednak pozostawał fakt, iż każda z tych populacji zawierała również komórki efektorowe, tak więc niska ekspresja tych cząsteczek była jedynie skorelowana z właściwościami supresorowymi, ale nie określała żądanej populacji limfocytów T w sposób jednoznaczny. Przełom nastąpił w roku 1995, kiedy opublikowana została praca Shimona Sakaguchi i współpracowników wskazująca, że za efekt supresorowy odpowiadają limfocyty T CD4+ wykazujące wysoką ekspresję białka CD25, stanowiącego receptor dla IL-2[19]. Dane te były spójne z obserwacjami, że IL-2 i jej receptory są niezbędne dla rozwoju tolerancji immunologicznej[20][21][2]. Odkrycia te doprowadziły do rewitalizacji idei limfocytów T supresorowych i wznowienia badań nad hamowaniem odpowiedzi odpornościowej przez limfocyty T. Ze względu na niesławne znaczenie poprzednio używanego terminu, nowo opisane komórki stopniowo zaczęto określać jako "limfocyty T regulatorowe" [22] (w języku angielskim na polu immunologii słowo regulatory oznacza zwykle regulację negatywną, czyli hamowanie określonego efektu). Kolejnym istotnym wydarzeniem było odkrycie genu i białka Foxp3. Białko to, początkowo nazwane "skurfiną" (ang. scurfy - łuszczyć się), zostało odkryte jako mutacja odpowiedzialna za fenotyp szczepu myszy Scurfy, które charakteryzują się m. in. rozwojem szeregu chorób autoimmunizacyjnych [23]). Białko Foxp3 szybko zostało powiązane z limfocytami T regulatorowymi o wysokiej ekspresji CD25 [6][24]. Wraz z kolejnymi odkryciami okazało się, że niedobór limfocytów Treg odgrywa zasadniczą rolę w chorobach alergicznych i autoimmunizacyjnych, zaś ich nadmierne wytwarzanie powiązane jest np. z patogenezą nowotworów. W związku z tym nastąpił znaczny wzrost zainteresowania supresją wywieraną przez limfocyty T: na początku XXI wieku zagadnienia związane z powstawaniem i mechanizmami działania limfocytów Treg są jednymi z podstawowych tematów badań immunologii [15][22].

Nomenklatura

Limfocyty T regulatorowe to niejednorodna populacja, na którą składają się komórki o różnorodnym immunofenotypie. W najszerszym znaczeniu lifmocyty Treg to limfocyty T wykazujące zdolność do hamowania reakcji odpornościowej. Można tutaj wyróżnić następujące subpopulacje:

  • limfocyty T CD4+CD25+Foxp3+[6] - najszerzej badana populacja komórek regulatorowych, ich cechą charakterystyczną jest ekspresja czynnika transkrypcyjnego Foxp3 przy jednoczesnej wysokiej ekspresji cząsteczki powierzchniowej CD25;
  • limfocyty T CD8+CD25+Foxp3+[25] - subpopulacja analogiczna do poprzednio wymienionej, jednak występująca wśród limfocytów T CD8+. Komórki te są słabiej zbadane od komórek CD4+Foxp3+;
  • limfocyty T regulatorowe typu 1 (Tr1)[13] - komórki o fenotypie CD4+Foxp3-, które wydzielają znaczne ilości IL-10;
  • limfocyty Th3[12] - komórki CD4+Foxp3- wydzielające znaczne ilości TGF-β;
  • limfocyty CD8+CD28-[26] - utożsamiane z wcześniejszymi limfocytami Ts, również nie posiadają ekspresji czynnika Foxp3.

W węższym znaczeniu określenie limfocyt T regulatorowy obejmuje jedynie komórki hamujące odpowiedź odpornościową i wykazujące ekspresję czynnika transkrypcyjnego Foxp3 - są to pierwsze dwie pozycje na powyższej liście. Takie traktowanie terminu limfocyt Treg jest też najczęściej stosowane w literaturze specjalistycznej. Dzieje się tak, ponieważ limfocyty T regulatorowe są jasno zdefiniowane poprzez cechy funkcjonalne oraz obecność charakterystycznego czynnika transkrypcyjnego, co w immunologii jest podstawą wyróżniania głównych populacji limfocytów. Ponadto stanowią one osobną linię rozwojową, wywodzącą się bezpośrednio z grasicy [27][28]. Limfocyty Treg Foxp3+ można w dalszej kolejności podzielić na dwie mniejsze subpopulacje ze względu na pochodzenie[29]:

  • naturalne limfocyty Treg (nTreg) - komórki powstające w grasicy jako osobna linia rozwojowa, sugerowana jest też nazwa limfocyty Treg pochodzenia grasiczego (tTreg) (z ang. thymus-derived Treg cells);
  • indukowane (adoptywne) limfocyty Treg (iTreg lub aTreg) - komórki Treg powstające w tkankach obwodowych, początkowo nie wykazujące ekspresji czynnika Foxp3, ale nabywające go wraz z właściwościami supresyjnymi po pobudzeniu antygenem. W tym wypadku sugerowana jest również nazwa limfocyty Treg pochodzenia obwodowego (pTreg) (z ang. periphery derived Treg cells);

Należy zwrócić uwagę na fakt, że limfocyty Treg uzyskiwane w sposób sztuczny (w warunkach in vitro) mogą różnić się właściwościami od komórek regulatorowych występujących w organizmie [29].

Rozwój limfocytów T regulatorowych

Limfocyty Treg mogą powstawać zarówno w grasicy, jako osobna linia rozwojowa, jak również w tkankach obowodowych z limfocytów konwencjonalnych. W zależności od miejsca powstawania, warunki niezbędne do uzyskania fenotypu komórki T regulatorowej są różne.

Rozwój limfocytów Treg w grasicy

Podobnie jak wszystkie pozostałe limfocyty T, komórki Treg powstają w grasicy, rozwijając się ze wspólnej komórki progenitorowej limfocytów. Początkowo rozwój limfocytów konwencjonalnych i regulatorowych jest podobny - zróżnicowanie linii następuje na etapie selekcji negatywnej. Proces ten ma na celu wyeliminowanie takich limfocytów, które mogą reagować na własne antygeny organizmu[30]. Możliwe są tutaj trzy scenariusze:

  • limfocyt nie rozpoznaje własnych antygenów i przechodzi do dalszych etapów dojrzewania[30];
  • limfocyt rozpoznaje własny antygen, co prowadzi do jego apoptozy. W ten sposób komórki autoreaktywne zostają usunięte[30];
  • limfocyt rozpoznaje własny antygen i zostaje skierowany na szlak rozwoju komórek Treg [31][32]. W tym wypadku jednym z kluczowych czynników jest wysokie powinowactwo TCR do danego limfocytu do antygenu [31][33]. Zjawisko negatywnej selekcji komórek Treg zachodzi na końcowym etapie różnicowania tymocytów, w stadium komórek CD4+CD8- [34].

Widać więc, że lifmocyty Treg pochodzące z grasicy (tzw. limfocyty Treg naturalne) mają zdolność do rozpoznawania własnych antygenów, ale efektem ich pobudzenia będzie zahamowanie odpowiedzi odpornościowej. W ten sposób limfocyty nTreg stanowią jeden z poziomów zabezpieczenia organizmu przed autoagresją układu odpornościowego [7][35].

Oprócz powinowactwa TCR do antygenów, na rozwój lifocytów Treg w grasicy wpływają dodatkowe czynniki, takie jak obecność odpowiednich cytokin, sygnałów kostymulujących oraz określonych populacji komórek mikrośrodowiska grasicy.

Jeśli chodzi o cytokiny, już od połowy lat 90-tych XX wieku wiadomo, że uszkodzenie genu kodującego IL-2 prowadzi do spontanicznego rozwoju chorób autoimmunizacyjnych [36]. W 2002 roku odkryto, że IL-2 jest niezbędna do rozwoju komórek Treg [37], co logicznie wiązało się z konstytutywną ekspresją CD25, receptora dla IL-2, na powierzchni komórek Treg[19]. U myszy pozbawionych funkcjonalnych genów dla IL-2 lub CD25 dochodzi do znacznego obniżenia produkcji limfocytów Treg [38]. IL-2 niezbędna do rozwoju limfocytów Treg w grasicy najprawdopodobniej jest produkowana przez inne limfocyty T [39] oraz komórki prezentujące antygen [40]. Drugą cytokiną potencjalnie ważną dla rozwoju limfocytów nTreg jest TGF-β. Brak sygnału od TGF-β w trakcie selekcji negatywnej prowadzi do zwiększonej ekspresji białek odpowiedzialnych za apoptozę i zwiększonej śmiertelności komórek Treg, a co za tym idzie, niższym poziomem ich wytwarzania [41]. Rola TGF-β jest jednak niejasna, bowiem inny zespół badawczy wykazał, że cytokina ta jest istotna głównie w powstawaniu limfocytów T regulatorowych na obwodzie, ale nie w grasicy [42].

Spośród sygnałów kostymulujących kluczową rolę odgrywa oddziaływanie CD28 z CD80/CD86. Już w 2000 r. zidentyfikowano szlaki inicjowane przez CD28 jako jeden z pierwszych sygnałów niezbędnych do wytwarzania komórek Treg [43]. Prawdopodobnie sygnał biegnący od CD28 może rekompensować lub całkowicie zastępować brak sygnału cytokin, szczególnie IL-2 [39]. Rola CD28 polega na wzmacnianiu sygnału biegnącego od TCR[39][44]. Jest to zbieżne z obserwacjami dotyczącymi wysokiego powinowactwa TCR komórek nTreg do autoantygenów, bowiem stymulacja poprzez CD28 wzmacnia sygnał TCR [39]. Inną cząsteczką kostymulatorową, która zdaje się odgrywać rolę w rozwoju grasiczych limfocytów Treg, jest CD154 [45].

Elementami komórkowymi środowiska grasicy stymulującymi rozwój limfocytów Treg są komórki nabłonkowe rdzenia grasicy (mTEC) wykazujące ekspresję czynnika transkrypcyjnego AIRE [46] oraz komórki dendrytyczne [47][48].

Rozwój limfocytów Treg w tkankach obwodowych

W wyniku pobudzenia konwencjonalnych limfocytów T dochodzi nie tylko do wytworzenia komórek stymulujących odpowiedź odpornościową, ale także do powstania limfocytów Treg z ekspresją Foxp3 (limfocyty Treg indukowane, iTreg). Jest to rodzaj pętli negatywnego sprzężenia zwrotnego, bowiem komórki regulatorowe umożliwiają wygaszenie odpowiedzi odpornościowej po wyeliminowaniu patogenu. Jednym z głównych czynników niezbędnych dla wytworzenia limfocytów iTreg jest obecność w środowisku TGF-β [42].

Mechanizmy działania limfocytów T regulatorowych

Limfocyty T regulatorowe wywierają swoje działanie za pośrednictwem szeregu mechanizmów, które mogą być antygenowo swoiste lub nieswoiste. Mechanizmy te mogą zależeć od bezpośredniego kontaktu limfocytu Treg z komórką docelową, ale możliwa jest też regulacja za pośrednictwem czynników rozpuszczalnych. Należy również podkreślić, że wpływ limfocytów Treg rozciąga się na różne populacje komórek - inne limfocyty T, komórki prezentujące antygen, komórki NK czy też limfocyty B. Mimo że większość mechanizmów supresyjnych ma szerokie działanie, nie należy ich uogólniać - określone działanie może odnosić skutek np. w zależności od tkanki. Przykładowo, IL-10 wydzielana przez limfocyty Treg hamuje wydzielanie interferonu gamma przez limfocyty T w skórze, ale nie wywiera efektu hamującego w węzłach chłonnych [49].

Wydzielanie cytokin immunosupresyjnych

Jedną z charakterystycznych cech limfocytów Treg jest produkcja cytokin immunosupresyjnych, szczególnie TGF-β, IL-10 i IL-35.

IL-10 jest cytokiną oddziałującą supresyjnie na wiele populacji leukocytów, nie tylko limfocyty, ale także granulocyty, mastocyty czy też komórki prezentujące antygen [50]. IL-10 wydzielana przez limfocyty Treg odgrywa szczególną rolę w regulacji procesów zapalnych w tkankach bezpośrednio kontaktujących się z patogenami[51]: skórze[49] i jelicie[52]. Z tego względu rola IL-10 wydzielanej przez komórki Treg została opisana głównie w kontekście zapaleń jelita. Cytokina ta nie odgrywa roli w chorobach autoimmunizacyjnych ogólnoukładowych[51]. Oprócz limfocytów Treg wykazujących ekspresję czynnika Foxp3, IL-10 jest wydzielana także przez limfocyty T nie wykazujące ekspresji Foxp3 - jest to subpopulacja komórek regulatorowych oznaczona symbolem Tr1, a sekrecja IL-10 stanowi ich podstawowy mechanizm działania [53].

Udział TGF-β w supresorowym efekcie limfocytów Treg jest dyskusyjny, bowiem wyniki opublikowane przez różne zespoły badawcze są sprzeczne. Wiadomo, że myszy z uszkodzonym genem kodującym TGF-β zapadają na choroby autoimmunizacyjne i podobny efekt widoczny jest również u zwierząt, u których gen TGF-β jest uszkodzony jedynie w limfocytach T [54]. Wskazuje to, że wydzielanie TGF-β przez limfocyty Treg jest istotne, co potwierdzono także w innych badaniach [55]. Problematyczne jednak okazały się wyniki innych grup badawczych, w których nie zaobserwowano związku pomiędzy hamującym efektem limfocytów Treg i TGF-β [56][57]. Uważa się, że w odróżnieniu od IL-10, która wykazuje działanie na wiele rodzajów komórek, TGF-β oddziałuje silnie wybiórczo, co powoduje, że efekt tej cytokiny może zależeć od składu komórek w danej tkance, w związku z tym może być on wyraźny w niektórych modelach doświadczalnych i zupełnie niezauważalny w innych. W przypadku układów doświadczalnych, w których wykazano istotną rolę TGF-β w funkcjonowaniu limfocytów Treg, postuluje się dwojakie działanie tej cytokiny. Pierwszy mechanizm polega na wydzielaniu TGF-β, dzięki czemu limfocyt Treg oddziałuje na komórki znajdujące się w pobliżu [55]. Drugi mechanizm polega na ekspresji TGF-β związanego z błoną komórkową limfocytu Treg. W tym wypadku limfocyt musi wejść w bezpośredni kontakt z komórką docelową [58]. Jednym z efektów takiego oddziaływania z innym limfocytem T jest powstanie tzw. tolerancji infekcyjnej: hamowany limfocyt T konwencjonalny reaguje na TGF-β związany z błoną komórki T regulatorowej i w efekcie sam staje się limfocytem regulatorowym, hamującym funkcje kolejnych limfocytów [59].

Trzecią cytokiną, której produkcja jest istotna dla działania limfocytów Treg jest IL-35. U myszy jest ona konstytutywnie produkowana przez limfocyty Treg [60], jednak u człowieka jej wytwarzanie zaczyna się dopiero po długotrwałej stymulacji antygenem [61][62]. Efektem działania IL-35 jest wytworzenie subpopulacji limfocytów T regulatorowych oznaczonych symbolem iTR35, które wydzielają duże ilości IL-35 i silnie hamują odpowiedź odpornościową [63].

Regulacja sygnału aktywującego w limfocytach konwencjonalnych

Aktywacja limfocytów T rozpoczyna się w momencie rozpoznania antygenu przez TCR i polega na skomplikowanej serii reakcji biochemicznych, prowadzących do aktywacji genów związanych z proliferacją i produkcją cytokin. Limfocyty T regulatorowe, kontaktując się z limfocytami konwencjonalnymi, szybko i efektywnie hamują aktywujący sygnał biegnący od TCR. Wykazano, że supresja zachodzi na kilku poziomach: dotyczy regulacji napływu wapnia do komórki, zahamowania szlaków NF-kB, NFAT [64] i kinaz MAP [65].

Cytoliza komórek docelowych

Limfocyty Treg mają zdolność do zabijania aktywowanych komórek układu odpornościowego. Mogą tego dokonać za pośrednictwem granzymu B, który jest wytwarzany przez większość limfocytów Treg [66] oraz perforyny i granzymu A, po uprzedni otrzymaniu sygnału za pośrednictwem cząsteczki CD46 [67].

Produkcja adenozyny

Komórki T regulatorowe posiadają na swojej powierzchni dwa białka zdolne do enzymatycznego wytwarzania adenozyny, która wywiera efekt supresorowy. Białko CD39 umożliwia rozkład ATP do ADP lub AMP[68]. Drugim istotnym elementem jest cząsteczka CD73, która z kolei przetwarza AMP do adenozyny [69]. Adenozyna łaczy się z kolei ze swoistym receptorem znajdującym się na powierzchni konwencjonalnych limfocytów T, komórek prezentujących antygen oraz granulocytów, co skutkuje hamowaniem ich funkcji. Mechaniz ten jest zależny od dostępności substratów: ATP i AMP są obecne w przestrzeni międzykomórkowej tylko w przypadku uszkodzenia tkanki, np. podczas uszkodzenia mechanicznego czy niedotlenienia [70].

Sekwestracja i regulacja ekspresji interleukiny 2

IL-2 jest cytokiną kluczową dla limfocytów T. Stymuluje ona ich proliferację i podtrzymuje przy życiu po aktywacji. Ponieważ limfocyty Treg charakteryzują się wysoką ekspresją CD25 - receptora dla IL-2 - możliwe jest zatem, że CD25 będzie wiązać IL-2 na powierzchni limfocytów Treg, tym samym obniżając stężenie tej cytokiny w mikrośrodowisku. Taki mechanizm może prowadzić do apoptozy efektorowych limfocytów T [71]. Inne badania wykazały jednak brak związku między poziomem ekspresji CD25 i sekwestracją IL-2, a supresorowym działaniem komórek Treg [57]. Wiadomo natomiast, że limfocyty Treg mogą powodować zmniejszenie stężenia IL-2 poprzez hamowanie produkcji tej cytokiny przez inne limfocyty T [72]. Wykazano również, że IL-2 wzmacnia hamujące właściwości komórek T regulatorowych, tym samym jej wiązanie przez te limfocyty może działać na zasadzie negatywnego sprzężenia zwrotnego [73][74]. Wydaje się, że podobnie jak w przypadku TGF-β, również efekt supresyjny poprzez wiązanie IL-2 może być silnie zależny od warunków w miejscu zapalenia, co dodatkowo komplikuje złożona kinetyka wydzielania tej cytokiny [75], więc jej rola jest mniej lub bardziej istotna w zależności od etapu reakcji zapalnej.

Supresja za pośrednictwem cAMP

Cykliczny AMP jest wytwarzany w dużych ilościach przez limfocyty Treg i przedostaje się do komórek docelowych w wyniku bezpośredniego kontaktu. Tworzone są wtedy połączenia (kanały typu "neksus") pomiędzy komórkami i cAMP przedostaje się do cytoplazmy hamowanej komórki [76]. cAMP hamuje nie tylko limfocyty, ale także komórki dendrytyczne i w tym drugim przypadku współdziała z IL-10 [77]. We wnętrzu komórki docelowej dochodzi do utworzenia kompleksu cAMP z białkiem ICER, który działa hamująco na ekspresję różnych genów, w tym genów kodujących cytokiny, np. IL-4 i IL-10 [78].

Supresja za pośrednictwem cząsteczek powierzchniowych

Obok związanego z błoną TGF-β oraz enzymatycznych cząsteczek CD39 i CD73, limfocyty Treg posiadają również inne białka powierzchniowe, mające charakter receptorów lub ligandów, które mogą oddziaływać na komórki kontaktujące się z limfocytem regulatorowym. Przykłady takich molekuł to:

  • CTLA-4 - białko to wiąże się z cząsteczkami CD80 i CD86 na komórkach prezentujących antygen. Skutkuje to pobraniem tych cząsteczek przez limfocyt Treg, co powoduje z kolei obniżenie ich poziomu na komórce prezentującej antygen. Ponieważ CD80 i CD86 są kluczowe dla stymulacji limfocytów T, efektem jest zahamowanie ich aktywacji [79].
  • LAG-3 - cząsteczka wiążąca się z białkami MHC klasy II, występującymi na komórkach prezentujących antygen. Efektem działania LAG-3 jest zahamowanie dojrzewania i funkcji APC [80].
  • neuropilina-1 - wzmacnia interakcję pomiędzy limfocytami Treg i komórkami prezentującymi antygen, jak również wywiera efekt hamujący [81].

Star of life.svgZapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.

  1. A. Hänninen, LC. Harrison. Gamma delta T cells as mediators of mucosal tolerance: the autoimmune diabetes model.. „Immunol Rev”. 173, s. 109-19, Feb 2000. PMID: 10719672. 
  2. a b H. Suzuki, YW. Zhou, M. Kato, TW. Mak i inni. Normal regulatory alpha/beta T cells effectively eliminate abnormally activated T cells lacking the interleukin 2 receptor beta in vivo.. „J Exp Med”. 190 (11), s. 1561-72, Dec 1999. PMID: 10587347. 
  3. M. Miyara, S. Sakaguchi. Human FoxP3(+)CD4(+) regulatory T cells: their knowns and unknowns.. „Immunol Cell Biol”. 89 (3), s. 346-51, Mar 2011. DOI: 10.1038/icb.2010.137. PMID: 21301480. 
  4. L. Lu, H. Cantor. Generation and regulation of CD8(+) regulatory T cells.. „Cell Mol Immunol”. 5 (6), s. 401-6, Dec 2008. DOI: 10.1038/cmi.2008.50. PMID: 19118505. 
  5. K. Fischer, S. Voelkl, J. Heymann, GK. Przybylski i inni. Isolation and characterization of human antigen-specific TCR alpha beta+ CD4(-)CD8- double-negative regulatory T cells.. „Blood”. 105 (7), s. 2828-35, Apr 2005. DOI: 10.1182/blood-2004-07-2583. PMID: 15572590. 
  6. a b c S. Hori, T. Nomura, S. Sakaguchi. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3.. „Science”. 299 (5609), s. 1057-61, Feb 2003. DOI: 10.1126/science.1079490. PMID: 12522256. 
  7. a b Y. Nishizuka, T. Sakakura. Thymus and reproduction: sex-linked dysgenesia of the gonad after neonatal thymectomy in mice.. „Science”. 166 (3906), s. 753-5, Nov 1969. PMID: 5823314. 
  8. RK. Gershon, K. Kondo. Cell interactions in the induction of tolerance: the role of thymic lymphocytes.. „Immunology”. 18 (5), s. 723-37, May 1970. PMID: 4911896. 
  9. DB Murphy, LA Herzenberg, KO Okumura, LA Herzenberg, HO McDevitt. A new I subregion (I-J) marked by a locus (Ia-4) controlling surface determinants on suppressor T lymphocytes. „J Exp Med”. 144 (3), s. 699-712, 1976. 
  10. S. Schatten, JA. Drebin, LL. Perry, W. Chung i inni. Regulation of the immune response to tumor antigens. X. Activation of third-order suppressor T cells that abrogate anti-tumor immune responses.. „J Immunol”. 133 (2), s. 1064-9, Aug 1984. PMID: 6234349. 
  11. BR. Bloom, P. Salgame, B. Diamond. Revisiting and revising suppressor T cells.. „Immunol Today”. 13 (4), s. 131-6, Apr 1992. DOI: 10.1016/0167-5699(92)90110-S. PMID: 1533765. 
  12. a b Y. Chen, VK. Kuchroo, J. Inobe, DA. Hafler i inni. Regulatory T cell clones induced by oral tolerance: suppression of autoimmune encephalomyelitis.. „Science”. 265 (5176), s. 1237-40, Aug 1994. PMID: 7520605. 
  13. a b H. Groux, A. O'Garra, M. Bigler, M. Rouleau i inni. A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis.. „Nature”. 389 (6652), s. 737-42, Oct 1997. DOI: 10.1038/39614. PMID: 9338786. 
  14. P. Pereira, EL. Larsson-Sciard, A. Coutinho, A. Bandeira. Suppressor versus cytolytic CD8+ T lymphocytes: where are the artefacts?. „Scand J Immunol”. 27 (6), s. 625-8, Jun 1988. PMID: 2969138. 
  15. a b TT. MacDonald. Suppressor T cells, rebranded as regulatory T cells, emerge from the wilderness bearing surface markers.. „Gut”. 51 (3), s. 311-2, Sep 2002. PMID: 12171947. 
  16. S. Sakaguchi, K. Fukuma, K. Kuribayashi, T. Masuda. Organ-specific autoimmune diseases induced in mice by elimination of T cell subset. I. Evidence for the active participation of T cells in natural self-tolerance; deficit of a T cell subset as a possible cause of autoimmune disease.. „J Exp Med”. 161 (1), s. 72-87, Jan 1985. PMID: 3871469. 
  17. F. Powrie, D. Mason. OX-22high CD4+ T cells induce wasting disease with multiple organ pathology: prevention by the OX-22low subset.. „J Exp Med”. 172 (6), s. 1701-8, Dec 1990. PMID: 2258700. 
  18. F. Powrie, MW. Leach, S. Mauze, LB. Caddle i inni. Phenotypically distinct subsets of CD4+ T cells induce or protect from chronic intestinal inflammation in C. B-17 scid mice.. „Int Immunol”. 5 (11), s. 1461-71, Nov 1993. PMID: 7903159. 
  19. a b S. Sakaguchi, N. Sakaguchi, M. Asano, M. Itoh i inni. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases.. „J Immunol”. 155 (3), s. 1151-64, Aug 1995. PMID: 7636184. 
  20. H. Schorle, T. Holtschke, T. Hünig, A. Schimpl i inni. Development and function of T cells in mice rendered interleukin-2 deficient by gene targeting.. „Nature”. 352 (6336), s. 621-4, Aug 1991. DOI: 10.1038/352621a0. PMID: 1830926. 
  21. DM. Willerford, J. Chen, JA. Ferry, L. Davidson i inni. Interleukin-2 receptor alpha chain regulates the size and content of the peripheral lymphoid compartment.. „Immunity”. 3 (4), s. 521-30, Oct 1995. PMID: 7584142. 
  22. a b EM. Shevach. The resurrection of T cell-mediated suppression.. „J Immunol”. 186 (7), s. 3805-7, Apr 2011. DOI: 10.4049/jimmunol.1100364. PMID: 21422250. 
  23. RS. Wildin, F. Ramsdell, J. Peake, F. Faravelli i inni. X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy.. „Nat Genet”. 27 (1), s. 18-20, Jan 2001. DOI: 10.1038/83707. PMID: 11137992. 
  24. JD. Fontenot, MA. Gavin, AY. Rudensky. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells.. „Nat Immunol”. 4 (4), s. 330-6, Apr 2003. DOI: 10.1038/ni904. PMID: 12612578. 
  25. Y. Kiniwa, Y. Miyahara, HY. Wang, W. Peng i inni. CD8+ Foxp3+ regulatory T cells mediate immunosuppression in prostate cancer.. „Clin Cancer Res”. 13 (23), s. 6947-58, Dec 2007. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0842. PMID: 18056169. 
  26. Z. Liu, S. Tugulea, R. Cortesini, N. Suciu-Foca. Specific suppression of T helper alloreactivity by allo-MHC class I-restricted CD8+CD28- T cells.. „Int Immunol”. 10 (6), s. 775-83, Jun 1998. PMID: 9678758. 
  27. M. Itoh, T. Takahashi, N. Sakaguchi, Y. Kuniyasu i inni. Thymus and autoimmunity: production of CD25+CD4+ naturally anergic and suppressive T cells as a key function of the thymus in maintaining immunologic self-tolerance.. „J Immunol”. 162 (9), s. 5317-26, May 1999. PMID: 10228007. 
  28. WF. Ng, PJ. Duggan, F. Ponchel, G. Matarese i inni. Human CD4(+)CD25(+) cells: a naturally occurring population of regulatory T cells.. „Blood”. 98 (9), s. 2736-44, Nov 2001. PMID: 11675346. 
  29. a b AK. Abbas, C. Benoist, JA. Bluestone, DJ. Campbell i inni. Regulatory T cells: recommendations to simplify the nomenclature.. „Nat Immunol”. 14 (4), s. 307-8, Apr 2013. DOI: 10.1038/ni.2554. PMID: 23507634. 
  30. a b c TM. McCaughtry, KA. Hogquist. Central tolerance: what have we learned from mice?. „Semin Immunopathol”. 30 (4), s. 399-409, Dec 2008. DOI: 10.1007/s00281-008-0137-0. PMID: 19015857. 
  31. a b A. Coutinho, I. Caramalho, E. Seixas, J. Demengeot. Thymic commitment of regulatory T cells is a pathway of TCR-dependent selection that isolates repertoires undergoing positive or negative selection.. „Curr Top Microbiol Immunol”. 293, s. 43-71, 2005. PMID: 15981475. 
  32. JL. Bautista, CW. Lio, SK. Lathrop, K. Forbush i inni. Intraclonal competition limits the fate determination of regulatory T cells in the thymus.. „Nat Immunol”. 10 (6), s. 610-7, Jun 2009. DOI: 10.1038/ni.1739. PMID: 19430476. 
  33. LM. Relland, MK. Mishra, D. Haribhai, B. Edwards i inni. Affinity-based selection of regulatory T cells occurs independent of agonist-mediated induction of Foxp3 expression.. „J Immunol”. 182 (3), s. 1341-50, Feb 2009. PMID: 19155480. 
  34. HM. Lee, CS. Hsieh. Rare development of Foxp3+ thymocytes in the CD4+CD8+ subset.. „J Immunol”. 183 (4), s. 2261-6, Aug 2009. DOI: 10.4049/jimmunol.0901304. PMID: 19620303. 
  35. B. Seddon, D. Mason. Regulatory T cells in the control of autoimmunity: the essential role of transforming growth factor beta and interleukin 4 in the prevention of autoimmune thyroiditis in rats by peripheral CD4(+)CD45RC- cells and CD4(+)CD8(-) thymocytes.. „J Exp Med”. 189 (2), s. 279-88, Jan 1999. PMID: 9892610. 
  36. S. Krämer, A. Schimpl, T. Hünig. Immunopathology of interleukin (IL) 2-deficient mice: thymus dependence and suppression by thymus-dependent cells with an intact IL-2 gene.. „J Exp Med”. 182 (6), s. 1769-76, Dec 1995. PMID: 7500021. 
  37. GC. Furtado, MA. Curotto de Lafaille, N. Kutchukhidze, JJ. Lafaille. Interleukin 2 signaling is required for CD4(+) regulatory T cell function.. „J Exp Med”. 196 (6), s. 851-7, Sep 2002. PMID: 12235217. 
  38. JD. Fontenot, JP. Rasmussen, MA. Gavin, AY. Rudensky. A function for interleukin 2 in Foxp3-expressing regulatory T cells.. „Nat Immunol”. 6 (11), s. 1142-51, Nov 2005. DOI: 10.1038/ni1263. PMID: 16227984. 
  39. a b c d X. Tai, M. Cowan, L. Feigenbaum, A. Singer. CD28 costimulation of developing thymocytes induces Foxp3 expression and regulatory T cell differentiation independently of interleukin 2.. „Nat Immunol”. 6 (2), s. 152-62, Feb 2005. DOI: 10.1038/ni1160. PMID: 15640801. 
  40. F. Granucci, C. Vizzardelli, N. Pavelka, S. Feau i inni. Inducible IL-2 production by dendritic cells revealed by global gene expression analysis.. „Nat Immunol”. 2 (9), s. 882-8, Sep 2001. DOI: 10.1038/ni0901-882. PMID: 11526406. 
  41. W. Ouyang, O. Beckett, Q. Ma, MO. Li. Transforming growth factor-beta signaling curbs thymic negative selection promoting regulatory T cell development.. „Immunity”. 32 (5), s. 642-53, May 2010. DOI: 10.1016/j.immuni.2010.04.012. PMID: 20471291. 
  42. a b JC. Marie, JJ. Letterio, M. Gavin, AY. Rudensky. TGF-beta1 maintains suppressor function and Foxp3 expression in CD4+CD25+ regulatory T cells.. „J Exp Med”. 201 (7), s. 1061-7, Apr 2005. DOI: 10.1084/jem.20042276. PMID: 15809351. 
  43. B. Salomon, DJ. Lenschow, L. Rhee, N. Ashourian i inni. B7/CD28 costimulation is essential for the homeostasis of the CD4+CD25+ immunoregulatory T cells that control autoimmune diabetes.. „Immunity”. 12 (4), s. 431-40, Apr 2000. PMID: 10795741. 
  44. M. Hinterberger, G. Wirnsberger, L. Klein. B7/CD28 in central tolerance: costimulation promotes maturation of regulatory T cell precursors and prevents their clonal deletion.. „Front Immunol”. 2, s. 30, 2011. DOI: 10.3389/fimmu.2011.00030. PMID: 22566820. 
  45. PJ. Spence, EA. Green. Foxp3+ regulatory T cells promiscuously accept thymic signals critical for their development.. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 105 (3), s. 973-8, Jan 2008. DOI: 10.1073/pnas.0709071105. PMID: 18198277. 
  46. K. Aschenbrenner, LM. D'Cruz, EH. Vollmann, M. Hinterberger i inni. Selection of Foxp3+ regulatory T cells specific for self antigen expressed and presented by Aire+ medullary thymic epithelial cells.. „Nat Immunol”. 8 (4), s. 351-8, Apr 2007. DOI: 10.1038/ni1444. PMID: 17322887. 
  47. AI. Proietto, S. van Dommelen, P. Zhou, A. Rizzitelli i inni. Dendritic cells in the thymus contribute to T-regulatory cell induction.. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 105 (50), s. 19869-74, Dec 2008. DOI: 10.1073/pnas.0810268105. PMID: 19073916. 
  48. AI. Proietto, S. van Dommelen, L. Wu. The impact of circulating dendritic cells on the development and differentiation of thymocytes.. „Immunol Cell Biol”. 87 (1), s. 39-45, Jan 2009. DOI: 10.1038/icb.2008.86. PMID: 19048018. 
  49. a b DK. Sojka, DJ. Fowell. Regulatory T cells inhibit acute IFN-γ synthesis without blocking T-helper cell type 1 (Th1) differentiation via a compartmentalized requirement for IL-10.. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 108 (45), s. 18336-41, Nov 2011. DOI: 10.1073/pnas.1110566108. PMID: 22025707. 
  50. KW. Moore, R. de Waal Malefyt, RL. Coffman, A. O'Garra. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor.. „Annu Rev Immunol”. 19, s. 683-765, 2001. DOI: 10.1146/annurev.immunol.19.1.683. PMID: 11244051. 
  51. a b YP. Rubtsov, JP. Rasmussen, EY. Chi, J. Fontenot i inni. Regulatory T cell-derived interleukin-10 limits inflammation at environmental interfaces.. „Immunity”. 28 (4), s. 546-58, Apr 2008. DOI: 10.1016/j.immuni.2008.02.017. PMID: 18387831. 
  52. C. Asseman, S. Mauze, MW. Leach, RL. Coffman i inni. An essential role for interleukin 10 in the function of regulatory T cells that inhibit intestinal inflammation.. „J Exp Med”. 190 (7), s. 995-1004, Oct 1999. PMID: 10510089. 
  53. MG. Roncarolo, S. Gregori, M. Battaglia, R. Bacchetta i inni. Interleukin-10-secreting type 1 regulatory T cells in rodents and humans.. „Immunol Rev”. 212, s. 28-50, Aug 2006. DOI: 10.1111/j.0105-2896.2006.00420.x. PMID: 16903904. 
  54. MO. Li, S. Sanjabi, RA. Flavell. Transforming growth factor-beta controls development, homeostasis, and tolerance of T cells by regulatory T cell-dependent and -independent mechanisms.. „Immunity”. 25 (3), s. 455-71, Sep 2006. DOI: 10.1016/j.immuni.2006.07.011. PMID: 16973386. 
  55. a b MK. Levings, R. Sangregorio, C. Sartirana, AL. Moschin i inni. Human CD25+CD4+ T suppressor cell clones produce transforming growth factor beta, but not interleukin 10, and are distinct from type 1 T regulatory cells.. „J Exp Med”. 196 (10), s. 1335-46, Nov 2002. PMID: 12438424. 
  56. C. Baecher-Allan, V. Viglietta, DA. Hafler. Inhibition of human CD4(+)CD25(+high) regulatory T cell function.. „J Immunol”. 169 (11), s. 6210-7, Dec 2002. PMID: 12444126. 
  57. a b N. Oberle, N. Eberhardt, CS. Falk, PH. Krammer i inni. Rapid suppression of cytokine transcription in human CD4+CD25 T cells by CD4+Foxp3+ regulatory T cells: independence of IL-2 consumption, TGF-beta, and various inhibitors of TCR signaling.. „J Immunol”. 179 (6), s. 3578-87, Sep 2007. PMID: 17785792. 
  58. K. Nakamura, A. Kitani, W. Strober. Cell contact-dependent immunosuppression by CD4(+)CD25(+) regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor beta.. „J Exp Med”. 194 (5), s. 629-44, Sep 2001. PMID: 11535631. 
  59. J. Andersson, DQ. Tran, M. Pesu, TS. Davidson i inni. CD4+ FoxP3+ regulatory T cells confer infectious tolerance in a TGF-beta-dependent manner.. „J Exp Med”. 205 (9), s. 1975-81, Sep 2008. DOI: 10.1084/jem.20080308. PMID: 18710931. 
  60. LW. Collison, CJ. Workman, TT. Kuo, K. Boyd i inni. The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function.. „Nature”. 450 (7169), s. 566-9, Nov 2007. DOI: 10.1038/nature06306. PMID: 18033300. 
  61. E. Bardel, F. Larousserie, P. Charlot-Rabiega, A. Coulomb-L'Herminé i inni. Human CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells do not constitutively express IL-35.. „J Immunol”. 181 (10), s. 6898-905, Nov 2008. PMID: 18981109. 
  62. V. Chaturvedi, LW. Collison, CS. Guy, CJ. Workman i inni. Cutting edge: Human regulatory T cells require IL-35 to mediate suppression and infectious tolerance.. „J Immunol”. 186 (12), s. 6661-6, Jun 2011. DOI: 10.4049/jimmunol.1100315. PMID: 21576509. 
  63. LW. Collison, V. Chaturvedi, AL. Henderson, PR. Giacomin i inni. IL-35-mediated induction of a potent regulatory T cell population.. „Nat Immunol”. 11 (12), s. 1093-101, Dec 2010. DOI: 10.1038/ni.1952. PMID: 20953201. 
  64. A. Schmidt, N. Oberle, EM. Weiss, D. Vobis i inni. Human regulatory T cells rapidly suppress T cell receptor-induced Ca(2+), NF-κB, and NFAT signaling in conventional T cells.. „Sci Signal”. 4 (204), s. ra90, Dec 2011. DOI: 10.1126/scisignal.2002179. PMID: 22375050. 
  65. D. Baatar, PB. Olkhanud, V. Wells, FE. Indig i inni. Tregs utilize beta-galactoside-binding protein to transiently inhibit PI3K/p21ras activity of human CD8+ T cells to block their TCR-mediated ERK activity and proliferation.. „Brain Behav Immun”. 23 (7), s. 1028-37, Oct 2009. DOI: 10.1016/j.bbi.2009.06.003. PMID: 19520156. 
  66. DC. Gondek, LF. Lu, SA. Quezada, S. Sakaguchi i inni. Cutting edge: contact-mediated suppression by CD4+CD25+ regulatory cells involves a granzyme B-dependent, perforin-independent mechanism.. „J Immunol”. 174 (4), s. 1783-6, Feb 2005. PMID: 15699103. 
  67. WJ. Grossman, JW. Verbsky, W. Barchet, M. Colonna i inni. Human T regulatory cells can use the perforin pathway to cause autologous target cell death.. „Immunity”. 21 (4), s. 589-601, Oct 2004. DOI: 10.1016/j.immuni.2004.09.002. PMID: 15485635. 
  68. G. Borsellino, M. Kleinewietfeld, D. Di Mitri, A. Sternjak i inni. Expression of ectonucleotidase CD39 by Foxp3+ Treg cells: hydrolysis of extracellular ATP and immune suppression.. „Blood”. 110 (4), s. 1225-32, Aug 2007. DOI: 10.1182/blood-2006-12-064527. PMID: 17449799. 
  69. JJ. Kobie, PR. Shah, L. Yang, JA. Rebhahn i inni. T regulatory and primed uncommitted CD4 T cells express CD73, which suppresses effector CD4 T cells by converting 5'-adenosine monophosphate to adenosine.. „J Immunol”. 177 (10), s. 6780-6, Nov 2006. PMID: 17082591. 
  70. PB. Ernst, JC. Garrison, LF. Thompson. Much ado about adenosine: adenosine synthesis and function in regulatory T cell biology.. „J Immunol”. 185 (4), s. 1993-8, Aug 2010. DOI: 10.4049/jimmunol.1000108. PMID: 20686167. 
  71. P. Pandiyan, L. Zheng, S. Ishihara, J. Reed i inni. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector CD4+ T cells.. „Nat Immunol”. 8 (12), s. 1353-62, Dec 2007. DOI: 10.1038/ni1536. PMID: 17982458. 
  72. AM. Thornton, EM. Shevach. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production.. „J Exp Med”. 188 (2), s. 287-96, Jul 1998. PMID: 9670041. 
  73. M. de la Rosa, S. Rutz, H. Dorninger, A. Scheffold. Interleukin-2 is essential for CD4+CD25+ regulatory T cell function.. „Eur J Immunol”. 34 (9), s. 2480-8, Sep 2004. DOI: 10.1002/eji.200425274. PMID: 15307180. 
  74. DQ. Tran, DD. Glass, G. Uzel, DA. Darnell i inni. Analysis of adhesion molecules, target cells, and role of IL-2 in human FOXP3+ regulatory T cell suppressor function.. „J Immunol”. 182 (5), s. 2929-38, Mar 2009. DOI: 10.4049/jimmunol.0803827. PMID: 19234188. 
  75. AV. Villarino, CM. Tato, JS. Stumhofer, Z. Yao i inni. Helper T cell IL-2 production is limited by negative feedback and STAT-dependent cytokine signals.. „J Exp Med”. 204 (1), s. 65-71, Jan 2007. DOI: 10.1084/jem.20061198. PMID: 17227909. 
  76. T. Bopp, C. Becker, M. Klein, S. Klein-Hessling i inni. Cyclic adenosine monophosphate is a key component of regulatory T cell-mediated suppression.. „J Exp Med”. 204 (6), s. 1303-10, Jun 2007. DOI: 10.1084/jem.20062129. PMID: 17502663. 
  77. M. Fassbender, B. Gerlitzki, N. Ullrich, C. Lupp i inni. Cyclic adenosine monophosphate and IL-10 coordinately contribute to nTreg cell-mediated suppression of dendritic cell activation.. „Cell Immunol”. 265 (2), s. 91-6, 2010. DOI: 10.1016/j.cellimm.2010.07.007. PMID: 20728078. 
  78. J. Bodor, J. Bodorova, RE. Gress. Suppression of T cell function: a potential role for transcriptional repressor ICER.. „J Leukoc Biol”. 67 (6), s. 774-9, Jun 2000. PMID: 10857848. 
  79. K. Wing, Y. Onishi, P. Prieto-Martin, T. Yamaguchi i inni. CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function.. „Science”. 322 (5899), s. 271-5, Oct 2008. DOI: 10.1126/science.1160062. PMID: 18845758. 
  80. B. Liang, C. Workman, J. Lee, C. Chew i inni. Regulatory T cells inhibit dendritic cells by lymphocyte activation gene-3 engagement of MHC class II.. „J Immunol”. 180 (9), s. 5916-26, May 2008. PMID: 18424711. 
  81. BD. Solomon, C. Mueller, WJ. Chae, LM. Alabanza i inni. Neuropilin-1 attenuates autoreactivity in experimental autoimmune encephalomyelitis.. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 108 (5), s. 2040-5, Feb 2011. DOI: 10.1073/pnas.1008721108. PMID: 21245328.