Nerwiakowłókniakowatość typu 1

{{{nazwa}}}
{{{nazwa łacińska}}}
[[Plik:{{{grafika}}}|240x240px|alt=Ilustracja|{{{podpis grafiki}}}]]
{{{podpis grafiki}}}
ICD-10 Q85.0
{{{ICD10 nazwa}}}
{{{DSM nazwa}}}
{{{DSM nazwa łacińska}}}
ICDO {{{ICDO}}}
DiseasesDB {{{DiseasesDB}}}
OMIM {{{OMIM}}}
MedlinePlus {{{MedlinePlus}}}
MeSH BRAK wartości parametru {{{MeshYear}}}.
Zmiany tęczówki o charakterze guzków Lischa u pacjenta z podejrzeniem choroby von Recklinghausena.

Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (neurofibromatoza typu 1, choroba von Recklinghausena, ang. neurofibromatosis type I, NF1) – choroba genetyczna o dziedziczeniu autosomalnym dominującym, należąca do grupy fakomatoz. W obrazie klinicznym choroby występują zmiany skórne, oczne, guzy wewnątrzczaszkowe i inne nowotwory o lokalizacji pozaczaszkowej, a także zmiany kostne. Ze względu na dużą zmienność objawów klinicznych nierzadko rozpoznanie choroby jest opóźnione w przypadkach o łagodnej ekspresji. Nerwiakowłókniakowatość typu 1 spowodowana jest mutacją w genie NF1 kodującym neurofibrominę 1. Choroba ta jest nieuleczalna.

Historia

Pierwszy opis choroby przedstawił irlandzki chirurg Robert William Smith w 1849[1]. Klasyczna praca Friedricha Daniela von Recklinghausena z 1882 roku zawierała opis symptomatologii choroby i wprowadziła do medycyny termin neurofibromatosis[2]; do dziś nerwiakowłókniakowatość typu 1 określa się niekiedy jako chorobę von Recklinghausena.

Etiologia

Choroba spowodowana jest odziedziczoną mutacją genu supresorowego NF1 w locus 17q11.2 kodującego białko neurofibrominę 1[3]. Wskutek spontanicznej mutacji drugiego allela genu NF1 i tzw. utraty heterozygotyczności rozwijają sie charakterystyczne dla choroby guzy nowotworowe i hamartomatyczne.

Stwierdzono, że homozygotyczność mutacji konstytucyjnych w jednym z genów odpowiedzialnych za mechanizm naprawy DNA przez wycinanie niesparowanych nukleotydów (mismatch repair, MMR), MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2 predysponuje do łagodnej postaci neurofibromatozy typu 1, schorzeń hematologicznych i guzów mózgu[4][5]. U heterozygot mających konstytucyjne mutacje w tych genach rozwija się HNPCC. Zasugerowano, że zespół spowodowany bialleliczną mutacją genów MMR stanowi odrębną jednostkę chorobową, na której określenie zaproponowano nazwy zespołu nowotworów wieku dziecięcego (childhood cancer syndrome, CCR), zespołu niedostatecznej naprawy niesparowanych nukleotydów (mismatch repair deficiency syndrome, MMR-D) albo zespołu CoLoN (Colon tumours and/or leukaemia/lymphoma and/or neurofibromatosis features)[6].

Epidemiologia

NF1 jest stosunkowo częstą chorobą genetyczną i najczęstszą z fakomatoz; szacuje się, że częstość choroby wynosi około 1:2500 żywych urodzeń i przynajmniej 1:4000-1:5000 w populacji[7].

Objawy i przebieg

Obraz nerwiakowłókniaka splotowatego w okolicy wyniosłości krtaniowej u pacjenta z NF1; kolejno obraz guza w MRI T1-zależnym, sekwencji STIR, przed i po operacji[8].
Duży nerwiakowłókniak okolicy przedkrzyżowej u pacjenta z NF1[9].
Znaczna (75°) skolioza odcinka piersiowego kręgosłupa T4-T10 u 13-letniej dziewczynki z NF1[10].
Plik:Neurofibroma in the hip.png
Obraz MRI miednicy w sekwencji T1 wzmocniony kontrastem wykazuje charakterystyczny pęczkowaty wygląd i naciekający wzrost nerwiaka splotowego.

NF1 charakteryzuje się różnorodnymi zmianami w tkankach pochodzenia ektodermalnego. Objawy w NF1 można podzielić na duże i małe.

Objawy duże:

  • plamy café au lait (>99%), czyli barwy kawy z mlekiem, rozmieszczone są na całym ciele, niekiedy już od urodzenia, zazwyczaj pojawiają się w okresie niemowlęcym;
  • piegowate nakrapiania średnicy 2-3 mm i przebarwienia skórne (70%) w okolicach pachowych i pachwinowych (objaw Crowe'a), pojawiają się najczęściej w okresie dojrzewania;
  • guzki podskórne będące histologicznie nerwiakowłókniakami (>99%)
  • guzki Lischa (90-95%), ciemnożółte lub brązowawe hamartomatyczne guzki tęczówki, dobrze widoczne w lampie szczelinowej.

Objawy małe:

Objawy wtórne i powikłania:

Problemy poznawcze i w nauce

Najczęstszym problemem u pacjentów z NF1 jest upośledzenie poznawcze oraz w zdolności do uczenia się. Wykazano, że problemy poznawcze występują u około 80% dzieci z NF1 i mają znaczący wpływ na ich codzienne oraz szkolne życie[13]. Najczęściej występują trudności w postrzeganiu, wykonawczym funkcjonowaniu oraz uwadze. ADHD występuje u około 38% dzieci z NF1. Występują także deficyty językowe, matematyczne i ruchowe. Wykazano, że problemy poznawcze utrzymują się na stałym poziomie do dorosłości i nie ulegają pogorszeniu, jak niektóre inne objawy fizykalne w NF-1[14].

Rozpoznanie

Rozpoznanie nerwiakowłókniakowatości typu 1 opiera się obecnie na kryteriach National Institute of Health. Zgodnie z ustaleniami NIH NF-1 rozpoznać można, gdy spełnione są przynajmniej 2 z 7 warunków [15][16]:

  1. Sześć lub więcej plam café-au-lait, o średnicy przekraczającej 5 mm u dzieci i 15 mm u dorosłych
  2. Dwa lub więcej nerwiakowłókniaki dowolnego typu lub jeden nerwiak splotowaty (neurofibroma plexiforme)
  3. Piegi i (lub) przebarwienia w nieodsłoniętych okolicach ciała (okolice pachowe, pachwinowe)
  4. Glejak nerwu wzrokowego
  5. Dwa lub więcej guzki Lischa
  6. Charakterystyczne objawy kostne (dysplazja skrzydeł większych kości klinowej lub scieńczenie istoty zbitej trzonów kości długich z lub bez utworzenia stawów rzekomych - pseudoarthrosis)
  7. Krewny I° spełniający powyższe kryteria.

Różnicowanie

Diagnostyka różnicowa nerwiakowłókniakowatości typu 1 obejmuje następujące jednostki chorobowe[17]:

Leczenie

NF1 jest chorobą nieuleczalną, możliwe jest jedynie leczenie objawowe. Powinno ono być zindywidualizowane ze względu na dużą zmienność objawów. W zależności od ośrodka klinicznego preferuje się chemio- lub radioterapię w leczeniu glejaków mózgu. Kontrowersyjne jest stosowanie ketotifenu w dawkach dziennych 2-4 mg w nerwiakowłókniakach; lek miałby według niektórych zmniejszać tempo przyrostu guzów, wywierając również korzystne działanie przeciwświądowe, uspokajające i synergistyczne z lekami przeciwpadaczkowymi. Zaleca się ostrożność w leczeniu chirurgicznym szpecących zmian skórnych, ze względu na nierzadko złe gojenie się ran.

Rokowanie

Rokowanie zależy od stopnia nasilenia zmian narządowych i właściwego prowadzenia pacjenta. Główną przyczyną przedwczesnej śmierci chorych z NF1 są choroby układu krążenia[18].

Przypadek Josepha Merricka

W 1909 roku wysunięto hipotezę, że słynny "Człowiek słoń", czyli Joseph Merrick (1862-1890), opisany przez sir Fredericka Trevesa w 1884 roku, cierpiał na szczególnie ciężką postać nerwiakowłókniakowatości. Nie ma jednak informacji o charakterystycznych dla choroby objawach: plamach cafe au lait czy nerwiakowłókniakach, wiadomo natomiast że Merrick miał makrocefalię, wyrośla kostne czaszki, hipertrofię kości długich, hiperplazję skóry podeszew i liczne guzy tkanek miękkich, w tym tłuszczaki. Pozwoliło to wysunąć w 1986 roku hipotezę, że Merrick miał inną, znacznie rzadszą chorobę, określaną jako zespół Proteusza[19].

  1. Smith RW: A Treatise on the Pathology, Diagnosis and Treatment of Neuroma. Dublin: Hodges & Smith, 1849.
  2. von Recklinghausen FD. Über die multiplen Fibrome der Haut und ihre Beziehung zu den multiplen Neuromen. „Festschrift für Rudolf Virchow (Berlin)”, 1882. 
  3. Wallace MR, Marchuk DA, Andersen LB, Letcher R, Odeh HM, Saulino AM, Fountain JW, Brereton A, Nicholson J, Mitchell AL, et al. Type 1 neurofibromatosis gene: identification of a larger transcript disrupted in three NF1 patients. „Science”. 249, s. 181–186, 1990. PMID 2134734.  Szablon:Doi
  4. Puisieux A[HNPCC syndrome, microsatellite instability and NF1 gene alteration]. „Bull Cancer”. 86, s. 812-4, 1999. PMID 10572231. 
  5. Raevaara TE, Gerdes AM, Lönnqvist KE, Tybjaerg-Hansen A, Abdel-Rahman WM, Kariola R, Peltomäki P, Nyström-Lahti M. HNPCC mutation MLH1 P648S makes the functional protein unstable, and homozygosity predisposes to mild neurofibromatosis type 1. „Genes Chromosomes Cancer”. 40, s. 261-5, 2004. PMID 15139004. 
  6. Scott RH, Mansour S, Pritchard-Jones K, Kumar D, MacSweeney F, Rahman N. Medulloblastoma, acute myelocytic leukemia and colonic carcinomas in a child with biallelic MSH6 mutations. „Nat Clin Pract Oncol”. 4, s. 130–134, 2007. 
  7. Huson SM, Compston DA, Clark P, Harper PS. A genetic study of von Recklinghausen neurofibromatosis in south east Wales. 1. Prevalence, fitness, mutation rate, and effect of parental transmission on severity. „J Med Genet”. 26, s. 704–711, 1989. PMID 2511318. 
  8. Friedrich RE, Schmelzle R, Hartmann M, Fünsterer C, Mautner VF. Resection of small plexiform neurofibromas in neurofibromatosis type 1 children. „World Journal of Surgical Oncology”. 3, 2005. PMID 15683544.  Szablon:Doi
  9. Fadare O, Hileeto D. Synchronously diagnosed pre-sacral neurofibroma and cutaneous spitzoid melanoma: a fortuitous association?. „World Journal of Surgical Oncology”. 2, 2004. PMID 15363097.  Szablon:Doi
  10. Gkiokas A, Hadzimichalis S, Vasiliadis E, Katsalouli M, Kannas G. Painful rib hump: a new clinical sign for detecting intraspinal rib displacement in scoliosis due to neurofibromatosis. „Scoliosis”. 1, 2006. PMID 16774682.  Szablon:Doi
  11. Singhal S, Birch JM, Kerr B, Lashford L, Evans DG. Neurofibromatosis type 1 and sporadic optic gliomas. „Arch Dis Child”. 87, s. 65-70, 2002. PMID 12089128. 
  12. Evans DG, Baser ME, McGaughran J et al. Malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1. „J Med Genet”. 39, s. 311–314, 2002. PMID 12011145. 
  13. Hyman SL, Shores A, North KN. The nature and frequency of cognitive deficits in children with neurofibromatosis type 1. „Neurology”. 65, s. 1037-1044, 2005. PMID 16217056. 
  14. Hyman SL, Gill DS, Shores EA, Steinberg A, Joy P, Gibikote SV, North KN. Natural history of cognitive deficits and their relationship to MRI T2-hyperintensities in NF1. „Neurology”. 60, s. 1139-1145, 2003. PMID 12682321. 
  15. Gutmann, DH, Aylsworth, A, Carey, JC, Korf, B, Marks, J, Pyeritz, RE, Rubenstein, A, Viskochil, D. The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2. „JAMA”. 278. s. 51-57. PMID 9207339. 
  16. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Neurofibromatosis. „Arch Neurol (Chicago)”. 45, s. 575–578, 1988. 
  17. Ferner RE. Neurofibromatosis 1. „Eur J Hum Genet”. 15, s. 131-8, 2007. PMID 16957683.  Szablon:Doi
  18. Rasmussen SA, Yang Q, Friedman JM. Mortality in neurofibromatosis. 1: An analysis using US death certificates. „Am J Hum Genet”. 68, s. 1110–1118, 2001. PMID 11283797.  Szablon:Doi
  19. Tibbles J, Cohen M. The Proteus syndrome: the Elephant Man diagnosed. „Br Med J (Clin Res Ed)”. 293, s. 683-685, 1986. PMID 3092979. 

Bibliografia

  • Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1, choroba v. Recklinghausena). W: Stanisław Zajączek: Nowotwory dziedziczne 2002. Profilaktyka, diagnostyka, leczenie. Jan Lubiński (red.). Poznań: Termedia Wydawnictwa Medyczne, 2002, s. 129-134. ISBN 83-916594-1-0.
  • Susan Bayliss Mallory, Alanna Bree, Peggy Chern: Dermatologia pediatryczna. Diagnostyka i leczenie. Lublin: Wydawnictwo Czelej, 2007, s. 386-387. ISBN 978-83-60608-31-9.
  • Ferner RE. Neurofibromatosis 1. „Eur J Hum Genet”. 15, s. 131-8, 2007. PMID 16957683.  Szablon:Doi
  • Gkiokas A, Hadzimichalis S, Vasiliadis E, Katsalouli M, Kannas G. Painful rib hump: a new clinical sign for detecting intraspinal rib displacement in scoliosis due to neurofibromatosis. „Scoliosis”. 1, 2006. PMID 16774682.  Szablon:Doi
  • Fadare O, Hileeto D. Synchronously diagnosed pre-sacral neurofibroma and cutaneous spitzoid melanoma: a fortuitous association?. „World Journal of Surgical Oncology”. 2, 2004. PMID 15363097.  Szablon:Doi
  • Friedrich RE, Schmelzle R, Hartmann M, Fünsterer C, Mautner VF. Resection of small plexiform neurofibromas in neurofibromatosis type 1 children. „World Journal of Surgical Oncology”. 3, 2005. PMID 15683544.  Szablon:Doi
  • Sergiusz Jóźwiak. Nerwiakowłókniakowatość typu I (choroba von Recklinghausena). „Medycyna Praktyczna Pediatria”, 2000. 
  • Castle B, Baser ME, Huson SM, Cooper DN, Upadhyaya M. Evaluation of genotype-phenotype correlations in neurofibromatosis type 1. „J Med Genet”. 40, s. e109, 2003. PMID 14569132. 
  • Ferner RE. Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2: a twenty first century perspective. „Lancet Neurol”. 6, s. 340-51, 2007. PMID 17362838.  Szablon:Doi
  • Yohay K. Neurofibromatosis types 1 and 2. „Neurologist”. 12, s. 86-93, 2006. PMID 16534445. 

Linki zewnętrzne

Szablon:Hmed Szablon:Link FA