Zespół LEOPARD

Szablon:Choroba infobox/temp

Zespół LEOPARD (ang. LEOPARD syndrome) – rzadki, uwarunkowany genetycznie, dziedziczony autosomalnie dominująco zespół wad wrodzonych, spowodowany w większości przypadków mutacją w niereceptorowym genie PTPN11 kodującym białko fosfatazy tyrozynowej[1]. Mutacje w tym samym genie odpowiadają za część przypadków zespołu Noonan; są to zatem schorzenia alleliczne. Nazwa zespołu jest akronimem utworzonym z pierwszych nazw głównych objawów choroby w języku angielskim: plam soczewicowatych na skórze (Lentiginosis), nieprawidłowości w badaniu EKG (ECG), hiperteloryzmu ocznego (Ocular hypertelorism), zwężenia ujścia płucnego (Pulmonary stenosis), nieprawidłowości narządów płciowych zewnętrznych (Abnormal genitalia), zahamowania wzrostu (Retardation of growth) i czuciowo-nerwowej utraty słuchu (Deafness). U jednego pacjenta może występować kilka z tych objawów.

Historia i nazewnictwo

Jako pierwsi opisali ten zespół Zeisler i Becker w 1936 roku, u 24-letniej kobiety z mnogimi plamami soczewicowatymi, kurzą klatką piersiową, hiperteloryzmem i prognatyzmem[2]. Inne wczesne opisy choroby były autorstwa E.J. Moynahana[3] oraz Arnolda J. Capute'a i wsp.[4]. Robert J. Gorlin, Roy C. Anderson i Michael Blaw w 1969 roku w przeglądzie piśmiennictwa wskazali na inne cechy zespołu i zaproponowali nazwę multiple lentigines syndrome oraz mnemotechniczny skrót LEOPARD[5]. Inne, spotykane w piśmiennictwie nazwy to:

  • cardiomyopathic lentiginosis
  • progressive cardiomyopathic lentiginosis
  • lentiginosis profusa
  • zespół sercowo-skórny (cardio-cutaneous syndrome)
  • zespół Gorlina II (Gorlin's syndrome II)
  • zespół Capute'a-Rimoina-Konigsmarka-Esterly-Richardsona (Capute-Rimoin-Konigsmark-Esterly-Richardson syndrome)
  • zespół Moynahana (Moynahan syndrome).

Zespół LEOPARD należy do tzw. zespołów nerwowo-sercowo-twarzowo-skórnych (neuro-cardio-facial-cutaneous syndromes), tak jak najczęstszy w tej grupie chorób zespół Noonan[6].

Epidemiologia

W literaturze przedstawiono dotąd około 200 przypadków zespołu[7]. Przypuszczalnie faktyczna częstość choroby jest znacznie wyższa, a zespół jest niedodiagnozowany[7].

Zespół jest nieco częstszy u płci męskiej niż żeńskiej[8]. Uważa się, podobnie jak w przypadku zespołu Noonan, że jest to wynik większej przeżywalności męskich homozygot względem zmutowanego w zespole LEOPARD genu[9].

Etiologia

Locus PTPN11 i sąsiednich genów, strzałki wskazują kierunek transkrypcji

Zespół LEOPARD może występować sporadycznie lub rodzinnie, odziedziczony w sposób autosomalny dominujący. U około 85% pacjentów z pewnym rozpoznaniem zespołu stwierdza się mutacje missens w genie PTPN11 w locus 12q24.1[10][11]. U około 3% pacjentów stwierdza się mutacje w innym genie, RAF1 w locus 3p25 [OMIM*164170]. Mutacje mają charakter missens i dotyczą eksonów 7, 14 i 17 tego genu[12]. Gen PTPN11 koduje białko fosfatazy białkowej SHP2 zawierającej domenę SH2 (SRC homology 2), charakteryzujące się dwiema ułożonymi tandemowo domenami SH2 (N-SH2 i C-SH2) i jedną domeną fosfatazy tyrozynowej. Białko SHP2 działa w komórce jako cytoplazmatyczny przekaźnik sygnału pośredniczący w działaniach wielu receptorów dla hormonów, cytokin i czynników wzrostu, szczególnie w szlakach zależnych od kinaz aktywowanych przez RAS (kinazy MAPK)[13][14]. Obecnie znanych jest 11 różnych mutacji missens w genie PTNP11 związanych z zespołem LEOPARD, w eksonach 7, 12 i 13 (Tyr279Cys/Ser, Ala461Thr, Gly464Ala, Thr468Met/Pro, Arg498Trp/Leu, Gln506Pro i Gln510Glu/Gly), z czego dwie (Tyr279Cys i Thr468Met) występują w około 65% przypadków[7]. Germinalne mutacje w genie PTPN11 występują też w 40–50% przypadków zespołu Noonan i zespołu Noonan-like/Multiple Giant Cell lesions[15][16]. Jak dotąd, znane mutacje wydają się być charakterystyczne dla każdego z tych dwóch zespołów, przedstawiając wyraźną korelację genotyp-fenotyp[7].

Objawy i przebieg

Bardzo liczne plamy soczewicowate na skórze podudzia u 37-letniego mężczyzny z zespołem LEOPARD

Na fenotyp zespołu LEOPARD składają się[7][17][18]:

Rozpoznanie

Zaproponowano kryteria rozpoznania zespołu LEOPARD (Voron et al., 1976[8])

  1. Plamy soczewicowate + dwie inne cechy zespołu
  2. Członek rodziny z rozpoznaniem LS + przynajmniej trzy cechy zespołu (w przypadku braku plam soczewicowatych).

Różnicowanie

Leczenie

  1. a b Coppin BD, Temple IK. Multiple lentigines syndrome (LEOPARD syndrome or progressive cardiomyopathic lentiginosis). „J Med Genet”. 34, s. 582-6, 1997. PMID: 9222968.  PDF
  2. Zeisler EP, Becker S. Generalized Lentigo. „Arch Dermat Syph”. 33, s. 109-25, 1936. 
  3. Moynahan EJ. Multiple symmetrical moles, with psychic and somatic infantilism and genital hypoplasia: first male case of a new syndrome. „Proc Roy Soc Med”. 55, s. 959-960, 1962. 
  4. Capute AJ, Rimoin DL, Konigsmark BW, Esterly NB, Richardson F. Congenital deafness and multiple lentigines. A report of cases in a mother and daughter. „Arch Dermatol”. 100, s. 207-13, 1969. PMID: 5797963. 
  5. Gorlin RJ, Anderson RC, Blaw M. Multiple lentigenes syndrome. „Am J Dis Child”. 117, s. 652-62, 1969. PMID: 5771505. 
  6. Bentires-Alj M, Kontaridis MI, Neel BG: Stops along the RAS pathway in human genetic disease. Nat Med 2006, 12:283-5.PMID 16520774
  7. a b c d e f g h i Sarkozy A, Digilio MC, Dallapiccola B. LEOPARD syndrome. „Orphanet J Rare Dis”. 3, s. 13, 2008. DOI: 10.1186/1750-1172-3-13. PMID: 18505544. 
  8. a b c Voron DA, Hartfield HH, Kalkhoff MD: Multiple lentigines syndrome. Case report and review of the literature. Am J Med 60:447–456, 1976.
  9. Tartaglia M, Cordeddu V, Chang H, Shaw A, Kalidas K, Crosby A, Patton MA, Sorcini M, van der Burgt I, Jeffery S, Gelb BD. Paternal germline origin and sex-ratio distortion in transmission of PTPN11 mutations in Noonan syndrome. Am J Hum Genet. 2004; 75: 492–7. PMID 15248152 PDF
  10. Sarkozy A, Conti E, Digilio MC, Marino B, Morini E, Pacileo G, Wilson M, Calabro R, Pizzuti A, Dallapiccola B: Clinical and molecular analysis of 30 patients with multiple lentigines LEOPARD syndrome. J Med Genet 2004, 41:e68. PMID 15121796
  11. Digilio MC, Conti E, Sarkozy A, Mingarelli R, Dottorini T, Marino B, Pizzuti A, Dallapiccola B. Grouping of multiple-lentigines/LEOPARD and Noonan syndromes on the PTPN11 gene. „Am J Hum Genet”. 71, s. 389-94, 2002. DOI: 10.1086/341528. PMID: 12058348. 
  12. Pandit B, Sarkozy A, Pennacchio LA, Carta C, Oishi K, Martinelli S, Pogna EA, Schackwitz W, Ustaszewska A, Landstrom A, Bos JM, Ommen SR, Esposito G., Lepri , Faul C, Mundel P, López Siguero JP, Tenconi R, Selicorni A, Rossi C, Mazzanti L, Torrente I, Marino B, Digilio MC, Zampino G, Ackerman MJ, Dallapiccola B, Tartaglia M, Gelb BD. Gain-of-function RAF1 mutations cause Noonan and LEOPARD syndromes with hypertrophic cardiomyopathy. „Nat Genet”. 39, s. 1007-12, 2007. DOI: 10.1038/ng2073. PMID: 17603483. 
  13. Neel BG, Gu H, Pao L. The 'Shp'ing news: SH2 domain-containing tyrosine phosphatases in cell signaling. „Trends Biochem Sci”. 28, s. 284-93, 2003. PMID: 12826400. 
  14. Tartaglia M, Niemeyer CM, Shannon KM, Loh ML. SHP-2 and myeloid malignancies. „Curr Opin Hematol”. 11, s. 44-50, 2003. PMID: 14676626. 
  15. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, Burgt I, Crosby AH, Ion A, Jeffery S, Kalidas K, Patton MA, Kucherlapati RS, Gelb BD: Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP- 2, cause Noonan syndrome. Nat Genet 2002, 30:123-6.
  16. Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome and related disorders: genetics and pathogenesis. „Annu Rev Genomics Hum Genet”. 6, s. 45-68, 2005. DOI: 10.1146/annurev.genom.6.080604.162305. PMID: 16124853. 
  17. a b LEOPARD SYNDROME 1 w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (ang.)
  18. a b c d e f g LEOPARD Syndrome. W: Harold Chen: Atlas of Genetic Diagnosis and Counselling. Totowa, NJ: Humana Press, 2006, s. 597-599. ISBN 1-59259-956-7.
  19. a b c d e f Bruce D. Gelb, Marco Tartaglia. LEOPARD Syndrome GeneReviews
  20. a b Digilio MC, Sarkozy A, de Zorzi A, Pacileo G, Limongelli G, Mingarelli R, Calabro R, Marino B, Dallapiccola B: LEOPARD syndrome: clinical diagnosis in the first year of life. Am J Med Genet A 2006, 140:740-6.PMID 16523510
  21. Sarkozy A, Conti E, Digilio MC, Marino B, Morini E, Pacileo G, Wilson M, Calabro R, Pizzuti A, Dallapiccola B: Clinical and molecular analysis of 30 patients with multiple lentigines LEOPARD syndrome. J Med Genet 2004, 41:e68. PMID 15121796 PDF
  22. Somerville J, Bonham-Carter RE: The heart in lentiginosis. Br Heart J 1972, 34:58-66 PMID 4258224 PDF
  23. Limongelli G, Pacileo G, Marino B, Digilio MC, Sarkozy A, Elliott P, Versacci P, Calabro P, De Zorzi A, Di Salvo G, Syrris P, Patton M, McKenna WJ, Dallapiccola B, Calabro R. Prevalence and clinical significance of cardiovascular abnormalities in patients with the LEOPARD syndrome. Am J Cardiol 2007, 100:736-41.PMID 17697839
  24. Selmanowitz VJ, Orentreich N, Felsenstein JM: Lentiginosis profusa syndrome (multiple lentigines syndrome). Arch Dermatol 1971, 104:393-401.PMID 5000391
  25. Mochizuki-Osawa M, Terui T, Kato T, Tagami H. LEOPARD syndrome associated with steatocystoma multiplex and hyperelastic skin. Report of a Japanese case.. „Acta Derm Venereol”. 75, s. 323-4, 1996. PMID: 8578962. 
  26. Ucar C, Calyskan U, Martini S, Heinritz W: Acute myelomonocytic leukemia in a boy with LEOPARD syndrome (PTPN11 gene mutation positive. J Pediatr Hematol Oncol 2007, 28:123-5.
  27. Merks JH, Caron HN, Hennekam RC. High incidence of malformation syndromes in a series of 1,073 children with cancer. „Am J Med Genet A”. 134A, s. 132-43, 2005. DOI: 10.1002/ajmg.a.30603. PMID: 15712196. 
  28. Seishima M, Mizutani Y, Shibuya Y, Arakawa C, Yoshida R, Ogata T: Malignant melanoma in a woman with leopard syndrome: Identification of a germline PTPN11 mutation and a somatic BRAF mutation. Br J Dermatol 2007, 157:1297-9.PMID 17927788
  29. Choi WW, Yoo JY, Park KC, Kim KH: Leopard syndrome with a new association of congenital corneal tumor, choristoma. Pediatr Dermatol 2003, 20:158-60 PMID 12657016

Bibliografia

  • Sarkozy A, Digilio MC, Dallapiccola B. LEOPARD syndrome. „Orphanet J Rare Dis”. 3, s. 13, 2008. DOI: 10.1186/1750-1172-3-13. PMID: 18505544. 
  • LEOPARD Syndrome. W: Harold Chen: Atlas of Genetic Diagnosis and Counselling. Totowa, NJ: Humana Press, 2006, s. 597-599. ISBN 1-59259-956-7.
  • Porciello R, Divona L, Strano S, Carbone A, Calvieri C, Giustini S. Leopard syndrome. „Dermatol Online J”. 14, s. 7, 2008. PMID: 18627709.  [1]

Linki zewnętrzne

Szablon:Hmed