Hepatitis C

Hepatitis C
HCV EM picture 2.png
Posnetek virusa hepatitisa C z elektronskim mikroskopom; merilo = 50 nanometrov.
Simptomislabost, zlatenica, bruhanje, utrujenost, bolečine v trebuhu, joint pain, anoreksija, trebušna vodenica, ciroza jeter, rak uredi v wikpodatkih
PogostostLua error in Modul:PrevalenceData at line 28: attempt to perform arithmetic on field 'lowerBound' (a nil value),
Klasifikacija in zunanji viri
MKB-10B17.1, B18.2
MKB-9070.70,070.4, 070.5
OMIM609532
DiseasesDB5783
MedlinePlus000284
eMedicinemed/993 ped/979
MeSHD006526

Hepatitis C je nalezljiva bolezen, ki napada predvsem jetra, povzroča pa jo virus hepatitisa C (VHC).[1] Infekcija pogosto poteka brez simptomov, kronična infekcija pa pogosto lahko vodi do brazgotin na jetrih in do ciroze, kar je na splošno mogoče zaznati šele po mnogih letih. V nekaterih primerih bo zaradi ciroze prišlo do odpovedi jeter, raka na jetrih ali smrtno nevarnih krotic v požiralniku in želodcu.[1]

VHC se v prvi vrsti širi prek stika krvi z okuženo krvjo pri intravenskem jemanju mamil, pri slabo sterilizirani zdravstveni opremi in pri transfuzijah krvi. Ocenjuje se, da je s hepatitisom C na svetu okuženih 130–170 milijonov ljudi. Na obstoj virusa hepatitisa C, prvotno imenovanega »ne-A ne-B hepatitis«, so sklepali že od leta 1970 dalje, dokazali pa so ga leta 1989.[2] S hepatitisom C se lahko okužijo samo ljudje in šimpanzi.[3]

Virus vztraja v jetrih pri okoli 85% okuženih oseb. To vztrajno okužbo je mogoče zdraviti: standardna terapija je kombinacija peginterferona in ribavirina, ki se jima v nekaterih primerih dodaja boceprevir ali telaprevir. V celoti ozdravi 50–80% zdravljenih bolnikov. Osebe s cirozo ali rakom jeter je verjetno, da potrebujejo presaditev jeter. Hepatitis C je poglavitni vzrok za transplantacije jeter, četudi se po presaditvi virus običajno znova pojavi.[4] Cepiva proti hepatitisu C ni na razpolago.

Epidemiologija

Pogostnost okužbe z VHC (stanje leta 1999).

Razširjenost (prevalenca) okužbe znaša v svetovnem merilu 2,6 %, v državah z visokim tveganjem (temnordeče obarvane na zemljevidu) pa 5,0 % ali več – v Mongoliji celo do 48 %.[5] V Sloveniji ocenjujejo, da je pogostnost nižja od 0,5 %. Pri nas in drugje po svetu ostaja najbolj pereč problem okužba s VHC med uživalci drog.[6]

V letu 2010 je bilo v Sloveniji prijavljenih 9 primerov diagnosticiranega akutnega hepatitisa C (0,4/100.000 prebivalcev), in sicer pri 7 moških in 2 ženskah. Kronični hepatitis C je bil prijavljen v 78 primerih (3,8/100.000 prebivalcev), pri 20 ženskah in 58 moških. Med regijami je bila najvišja pogostnost bolezni na Koroškem (6,9/100.000 prebivalcev).[7]

Znaki in simptomi

Akutna okužba

Infekcija s hepatitisom C pri 15% primerov povzroči akutne simptome.[8] Simptomi so na splošno mili in nejasni, med drugim prihaja do zmanjšanja apetita, utrujenosti,slabosti, bolečih mišic in sklepov ter izgube teže.[9] Pri večini primerov akutne infekcije ne prihaja do spremljajočega povaja zlatenice.[10] Infekcija spontano izgine v 10-50% primerih, pogosteje pri mladih osebah ženskega spola.[10]

Kronična okužba

Pri okoli 80 % okuženih bolezen preide v kronično obliko,[11] vendar večina le-teh v prvih desetletjih po okužbi ne izkusi simptomov ali pa so ti blagi,[12] pojavlja se lahko na primer utrujenost.[13] Po več letih pa lahko pride do ciroze in raka jeter.[4] Po 30 letih od okužbe se ciroza pojavi pri okoli 10–30 % bolnikov;[9][4] večje je tveganje pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s hepatitisom B ali HIV-om, pri alkoholikih ter pri moških.[9] Pri moških, ki so se okužili po 40. letu starosti, je obdobje do nastanka ciroze v povprečju 13 let, pri ženskah, ki so se okužile mlajše od 40 let, pa kar 42 let.[6] Pri bolnikih s cirozo je 20-krat večje tveganje za pojav raka na jetrih (z vsakim letom je verjetnost 1–3%)[9][4], če pa gre hkrati še za prekomerno uživanje alkohola, pa je tveganje 100-krat večje.[14] Hepatitis C povzroči v svetu 27 % vseh primerov ciroze in 25 % jetrnoceličnega raka.[15]

Jetrna ciroza lahko vodi v portalno hipertenzijo, trebušno vodenico (ascites), zavrto strjevanje krvi, varice (krčne žile, zlasti v požiralniku in želodcu), zlatenico in kognitivne motnje, znane kot hepatična encefalopatija. Predstavlja enea glavnih vzrokov za presaditev jeter.[16]

Ciroza jeter lahko povzroči portalno hipertonijo, ascites (nabiranje tekočine v trebuhu), povečano verjetnost za črnice in krvavitve, krotice (povečane vene, posebno v želodcu in požiravnik), zlatenico in oslabljene kognitivne sposobnosti, sindrom, znan pod imenom hepatična encelopatija. Ciroza je najbolj običajen razlog za presaditev jeter.[16]

Zunaj jetrni simptomi

Hepatitis C lahko povzroča tudi določene zunaj jetrne simptome, ki so verjetno posledica imunološkega odziva na okužbo in jih dostikrat odkrijemo prej kot sam hepatitis (revmatoidni sindromi, spremembe na očeh in koži, glomerulonefritis itd).[6] Pri 0,16 do 45,4 % kronično okuženih bolnikov se pojavi trombocitopenija (zmanjšano število krvnih ploščic).[17]

Zunajjetrni zapleti

Hepatitis C je v redkih primerih povezan s Sjögrenovim sindromom (avtoimuno obolenje), trombocitopenijo, lichen planusum, sladkorno boleznijo in s limfoproliferativnimi motnjami celic B.[18] Do trombocitopenije prihaja po ocenah pri 0,16 % do 45,4 % oseb s kroničnim hepatitisom C.[19] Poročali so o možnih povezavah s Hydeovim prurigo nodularis [20] in membranoproliferativnim glomerulonefritisom.[13] Okužba s hepatitisom C je tudi povezana z mešano krioglobulinemijo, pri kateri gre za vnetje malih in srednje velikih žil (ali vaskulitis) zaradi odlaganja imunskih kompleksov, v katere so vpleteni krioglobulini.[21]

Virologija

Virus hepatitisa je majhen virus RNK z ovojnico in enojno desnosučno verigo.[4] Pripada rodu hepacivirus družine Flaviviridae.[13] Obstaja sedem genotipov VHC, ki se jih označuje s števko ena do sedem.[22] V ZDA gre pri 70 % primerov za genotip 1, pri 20 % za genotip 2, in po 1 % za ostale genotipe.[9] Genotip 1 je tudi najpogostejši v Južni Ameriki in v Evropi.[4]

Prenašanje

Izvori okužb s hepatitisom C v ZDA

Pot prenosa bolezni je v razvitem svetu v prvi vrsti intravensko jemanje mamil, v razvijajočih se delih sveta pa so to predvsem transfuzije krvi in nevarni zdravstveni postopki.[23] V 20% primerov vzroka za prenos ni mogoče ugotoviti;[24] za številne med njimi pa se meni, da je vzrok intravensko jemanje mamil.[10]

Intravensko jemanje mamil

Intravensko jemanje mamil je po celem svetu pogosto poglavitni dejavnik tveganja za hepatitis C.[25]Od 77 držav, ki so jih preučili, je v 25 državah (med drugim v ZDA) hepatitis C v populaciji intravenskih uživalcev mamil prevladoval v obsegu med 60 in 80 %.[11][25] Dvanajst držav je pri tem imelo deleže nad 80 %.[11] Sklepajo, da je po svetu deset milijonov intravenskih uživalcev mamil okuženih s hepatitisom C; Kitajska (1,6 milijona), Združene države (1,5 milijona) in Rusija (1,3 milijona) imajo največje absolutne številke.[11] Pogostnost hepatitisa C med zaporniki je v ZDA deset- do dvajsetkrat višja kot med ostalim prebivalstvom; vzrok za to je v visoko rizičnih navadah v zaporih, kot sta na primer intravensko jemanje mamil in tetoviranje z nesterilno opremo.[26][27]

Izpostavljenost v zdravstvenem okolju

Transfuzija krvi, transfuzija izdelkov iz krvi ali presajanje organov brez izločilnega preskusa na VHC predstavljajo resno nevarnot okužbe.[9] V ZDA se zahteva splošno presejavanje od leta 1992 dalje,[28] v Kanadi pa od leta 1990.[29] Tveganje okuženosti se je tako z ene od 200 enot krvi[28] zmanjšal na eno od 10.000 do 10.000.000 enot krvi.[10][24] Vzrok za preostalo nizko tveganje je obdobje okna (čas med okužbo krvodajalca s hepatitisom C in pozitivnim testom njegove krvi), ki, odvisno od metode, znaša približno 11–70 dni.[24] Nekatere države zaradi stroškov ne testirajo na hepatitis C.[15] Pri ljudeh, ki so se ranili z iglo osebe, ki je pozitivna na VHC, znaša verjetnost za pojav bolezni 1,8 %.[9] Verjetnost je večja, če je bila igla votla in če je vbodna rana globoka.[15] Izpostavljost sluznice krvi ravno tako predstavlja tveganje, verjetnost za prenos pa je nizka. Stik nedotaknjene kože s krvjo ne predstavlja nevarnosti.[15]

Zdravstvena oprema, med drugim: ponovna uporaba igel in brizg, večkratna uporaba vial, vrečke za infuzijo in neustrezno sterilizirana kirurška oprema, dokazano predstavlja tveganje za prenos hepatitisa C.[15] Znano je, da je omejeno uveljavljanje in izvajanje strogih standardnih ukrepov v javnih in zasebnih zdravstvenih in zobozdravstvenih zavodih glavni vzrok za širjenje VHC v Egiptu, v državi, ki ima najvišji delež okužbe na svetu.[30]

Spolni odnosi

Ali se hepatitis C lahko prenaša s spolnimi odnosi, je sporno.[31] Povezava med spolnimi aktivnostmi z visokim rizikom in hepatitisom C sicer obstaja, vendar ni znano, ali je dejanski dejavnik tveganja za prenos bolezni zatajena uporaba mamil ali spolni odnosi.[9] Večina dokazov podpira tezo, da za monogamne heteroseksualne pare ni nevarnosti.[31] Spolne prakse, pri katerih prihaja do večjih poškodb anogenitalne sluznice, kot je analni spolni odnos s penetriranjem, ali pri katerih gre za spremljajočo spolno prenosljivo okužbo, kot sta na primer HIV ali spolne razjede, predstavljajo tveganje.[31] Vlada ZDA svetuje uporabo kondomov za zaščito pred prenosam hepatitisa C samo osebam z več partnerji.[32]

Tetoviranje in pirsing

Tetoviranje zvišuje dva do trikrat nevarnost za hepatitis C.[33]Vzrok sta lahko neustrezno sterilizirana oprema ali pa kontaminacija uporabljenih barvil.[33]Tetoviranja ali pirsingi, ki se jih je delalo sredi osemdesetih let, "pod zemljo", ali pa neprofesionalno, so posebno vprašljivi, ker so tehnike sterilizacije v takih pogojih bile pomanjkljive. Večja tetoviranja pomenijo zgleda večji riziko.[33] Po oceni skoraj polovica zapornikov uporablja opremo za tetoviranje, ki ni sterilizirana.[33] Tetoviranja pri licenciranih ponudnikih so redko neposredni vzrok za infekcijo s HCV.[34]

Vertikalna transmisija

Do vertikalne transmisije hepatitisa C od okužene matere na njenega otroka pride v manj kot 10% nosečnosti.[35] Postopkov, ki bi na ta riziko vplivali, ni.[35] Kdaj med nosečnostjo pride do prenosa bolezni, ni jasno, lahko da med samo nosečnostjo, ali pa ob porodu.[24] Dolgotrajen porod je povezan z višjo stopnjo rizika.[15] Za to, da se HCV prenaša z dojenjem, ni dokazov; inficirani materi pa se, če ima razpokane ali krvaveče bradavice[36] ali če ima visoko virusno breme[24], iz razlogov previdnosti dojenje odsvetuje.

Diagnoza

Serološki profil infekcije s hepatitisom C

Za hepatitis C obstajajo številni diagnostični testi, kot na primer : ELISA. to je encimski imunski preskus na protitelesa na HCV, test imuno-prenosa s postopkom Western-blot in kvantitativna metoda verižne reakcije s polimerazo za RNA HCV (PCR).[9] S PCR je HCV RNA običajno mogoče dokazati 1-2 tedne po okužbi, do nastanka protiteles pa prihaja bistveno počasneje, tako da jih je mogoče dokazati le z zakasnitvijo.[16]

Kot kronični hepatitis C se razume infekcijo z virusom hepatitisa C, ki jo je mogoče ugotoviti na osnovi njegove RNA v obdobju več kot šest mesecev.[12] Kronične okužbe so prvih nekaj deset let običajno brez simptomov [12] in se jih zato najpogosteje odkrije s preiskavo povišanih ravni jetrnih encimov ali med rutinskim pregledom oseb z visokim tveganjem. S testiranjem med akutno in kronično infekcijo ni mogoče razlikovati.[15]

Kronični hepatitis C je opredeljen kot okužba z virusom VHC, ki traja več kot 6 mesecev in je dokazana na osnovi prisotnosti virusne RNK v krvi.[12] Kronični hepatitis C običajno poteka prvih nekaj desetletij brez izraženih simptomov,[12] zato ga najpogosteje odkrijejo zaradi povišanih vrednosti jetrnih encimov, ugotovljenih s testi jetrne funkcije, ali med rutinskim presejanjem poseznikov iz skupin z visokim tveganjem.

Serologija

Testiranje na Hepatitis C se običajno prične z encimskim imuno preskusom, da se ugotovi, ali so v krvi prisotna protitelesa na HCV.[9] Če je ta test pozitiven, se za potrditev opravi imuno preskus, s katerim se določi virusno breme.[9]Za potrditev imuno preskusa se uporablja rekombinantni imunoblot test, za virusno breme pa s test verižne reakcije s polimerazo RNA HCV. [9] Če prisotnosti RNA ni ugotoviti, imunoblot test pa je pozitiven, pomeni, da je oseba v preteklosti bila okužena, vendar pa je virus bodisi zaradi zdravljenja bodisi spontano izginil; negativen imunoblot test pomeni napačen imuno preskus. [9] Po okužbi traja približno 6-8 tednov. da pride do pozitivnega imunskega testa.[13]Na razpolago so številni ambulatni testi, kar pomeni, da so rezultati na razpolago v 30 minutah.[37]

Jetrni encimi so med začetnim obdobjem začetnem delu okužbe spremenljivi [12] in v povprečju začnejo naraščati sedem tednov po okužbi. [13]Encimi v jetrih slabo korelirajo z resnostjo bolezni. [13]


Testiranje na okužbo virusom hepatitisa C se običajno začne s serološkimi testi.[9] Pri diagnosticiranju se kot presejalni test uporablja ugotavljanje prisotnosti protiteles proti VHC v krvi, vendar pa se le-ta pojavijo šele 8–12 tednov, lahko pa celo pol leta po okužbi (t. i. obdobje okna).[6] Za ugotavljanje protiteles proti VHC se uporablja encimski imunski test. Za potrditev prosotnosti protiteles pa se uporablja rekombinantni imunski odtis.[9]

Zaradi dolgega obdobja okna s presejalnim testom ni možno okužbe zagotovo izključiti, kar velja zlasti za akutno okužbo, ko je bolnik najbolj kužen. Pozitivni rezultat testa na protitelesa proti VHC pomeni bodisi trenutno prisotno okužbo bodisi okužbo z virusom VHC v preteklosti, ki pa več ni prisotna. Zato pozitivnemu testu nujno sledi testiranje krvi na virusno breme (prisotnost virusne RNK v krvi). Le-ta se v krvi pojavi že po 8–10 dneh po okužbi.[6] Virusno breme se določa s pomočjo verižne reakcije s polimerazo.[9]

Biopsija

Z biopsijo jeter se lahko ugotovi obseg trenutnih okvar organa; postopek pa je povezan z nevarnostmi.[4] Značilne spremembe, ki jih je pri tem opaziti, so limfociti v parenhimu, limfatični folikli v portalni triadi in spremembe žolčnih vodov. [4] Na voljo so številni testi krvi, s katerimi je mogoče določiti stopnjo fibroze jeter in s tem zmanjšati potrebo po biopsiji. [4]

Jetrna biopsija se uporablja za določanje stopnje napredovalosti jetrne poškodbe, vendar sam postopek predstavlja tveganje. Tipično vidne spremembe so prisotni limfociti v parenhimu, limfoidni folikli v portalni triadi in spremembe v žolčevodih.[4] Obstajajo tudi številni krvni testi za določanje stopnje jetrne fibroze in z njihovo pomočjo se lahko potreba po jetrni biosiji zmanjša.[4]


Presejalni pregledi

Domneva se, da se samo 5-50% vseh okuženih v ZDA in Kanadi zaveda svojega stanja.[33]Testiranje se priporoča v primerih z velikim tveganjem, med drugim pri osebah s tetoviranji.[33]Pregled se svetuje tudi v primeru zvišanih ravni encimov v jetrih, saj so pogosto edini znak za kronični hepatitis.[38] V ZDA se trenutno rednih pregledov ne priporoča.[9] However, in 2012, the U.S. Center za nadzor in preprečevanje bolezni ZDA (CDC) je svetoval presejalni test za osebe, rojene med 1945 in 1965.[39]


Preprečevanje

Trenutno cepiva, ki bi ščitilo pred infekcijo s hepatitisom C, ni na razpolago. V razvoju pa so številne alternative, ki kažejo obetavne rezultate.[40] Kombinacija strategij za zmanjšanje tveganja, kot so oskrba z neuporabljenimi iglami in brizgami in terapija oseb s problemom zlorabe snovi, lahko pri intravenskem jemanju zniža riziko hepatitisa C za okoli 75%.[41] Pomembni so na državni ravni presejalni postopki pri dajalcih krvi, prav tako tudi splošni previdnostni ukrepi v okviru zdravstvenih ustanov.[13] V državah, kjer ni ustrezne oskrbe s sterilnimi brizgami, je zdravila treba dajati peroralno in ne z injekcijo.[15]

Zdravljenje

HCV povzroča kronično infekcijo pri 50–80% okuženih. Pri 40-80% zdravljenje zapusti čisto sliko.[42][43] V redkih primerih lahko infekcija zgine brez zdravljenja.[10] Osebam s kroničnim hepatitisom C se priporoča, da se izogibajo alkohola in za jetra strupenih zdravil in da se cepijo proti hepatitisu A in hepatitisu B [9]. Osebam s spremljajočo cirozo se svetuje nadzor z utra zvokom zaradi možnosti hepatocelularnega karcinoma.[9]


Okužba z VHC vodi pri 50–80 % bolnikov v kronični hepatitis; z zdravljenjem okoli 40–80 % le-teh virus izčisti.[44][45] V redkih primerih bolniki virus izčistijo tudi brez zdravljenja.[10] Pri zdravljenju hepatitisa C obstajajo trije poglavitni cilji: preprečevanje ciroze in njenih zapletov, blažitev zunajjetrnih zapletov ter preprečevanje okužbe drugih ljudi. Izogibati se je treba uživanju večjih količin alkohola. Sočasne presnovne motnje (npr. sladkorno bolezen, debelost, steatozo, steatohepatitis) je treba nadzorovati.[46] Izogibati se je treba zdravil, ki delujejo škodljivo na jetra. Priporočljivo je cepljenje proti hepatitisoma A in B.[9] Pri bolnikih, pri katerih je prišlo do ciroze, so priporočljivi ultrazvočni pregledi za ugotavljanje morebitne napredovalosti do jetrnoceličnega raka.[9]

Zdravljenje se priporoča pri bolnikih z dokazanimi motnjami delovanja jeter.[9] Trenutna oblika zdravljenje je kombinacija peginterferona alfa in protivirusnega zdravila ribavirina; zdravljenje traja 24 ali 48 tednov, odvisno od virusnega genotipa.[9] Pri kombiniranju z ribavirinom izkazuje peginterferon alfa-2a določene prednosti pred peginterferonom alfa-2b, čeprav so dokazi šibki.[47] Do izboljšanja pride pri 50–60 % zdravljenih bolnikov.[9]

Sočasna uporaba boceprevirja ali telaprevirja z ribavirinom in peginterferonom alfa izboljša protivirusni učinek pri okužbi z VHC genotipa 1.[48][49][50] Neželeni učinki v obliki gripi podobnih simptomov se izrazijo pri okoli polovici zdravljenih, pri tretjini bolnikov pa se pojavijo čustvene težave.[9] Zdravljenje v prvih 6 mesecih po okužbi je učinkovitejše kot kasneje v poteku bolezni, ko le-ta že preide v kronično obliko.[16] Če pri bolniku ponovno izbruhne okužba in le-ta ne mine v 8 do 12 tednih, se priporoča 24-tedensko zdravljenje s peginterferonom.[16]

Bolnike s kroničnim hepatitisom C v Sloveniji večinoma obravnavajo zdravniki infektologi, še posebej pri dokončnih zapletih pa tudi gastroenterologi, po potrebi tudi na abdominalni kirurgiji, kjer opravljajo presaditev jeter.[6]

Alternativno zdravljenje

Za več alternativnih terapij, kot so mlečni osat, ginseng in koloidalno srebro, njih zagovorniki trdijo, da pomagajo proti hepatitisu C.[51] Za to, da ima alternativno zdravljenje boljše rezultate pri hepatitisu C, pa ni dokazov, ravno takop tudi ne za to, da nadomestne terapije kakorkoli vplivajo na virus.[51][52][53]

Prognoza

Odzivi na zdravljenje se spreminjajo glede na genotip. Pri osebah z genotipom HCV 1 znaša trajni odziv znaša približno 40-50% po 48 tednih zdravljenja.[4]Trajen odziv je videti pri 70-80% oseb z genotipoma 2 in 3 HCV po 24 tednih terapije.[4] Pri genotipu 4 je videti trajen odziv okoli 65% po 48 tednih zdravljenja. Dokazov za zdravljenje genotipa 6 ni veliko, obstajajo le za primere z 48 tedni zdravljenja, v enakih odmerkih kot za genotip 1.[54]

Epidemiologija

Pogosotnost hepatitisa C po svetu leta 1999
Prirejeno zmanjšanje dolžine življenja zaradi hepatitisa C l. 2004 na 100,000 prebivalcev
  no data
  <10
  10-15
  15-20
  20-25
  25-30
  30-35
  35-40
  40-45
  45-50
  50-75
  75–100
  >100


Ceni se, da 130–170 milijonov ljudi, ali ~3% prebivalstva sveta, kronično boluje za hepatitisom C.[55] Okoli 3–4 milijonov se letno okuži z boleznijo, in več kot 350,000 od njih umre letno zaradi bolezni, povezanih s C.[55] Obolenja so v 20 stoletju občutno porasla zaradi intravenske zlorabe mamil, intravenske medikamentacije in slabo sterilizirane zdravstvene opreme .[15]

Pri kroničnih bolnikih znaša, odvisno od študije, riziko za cirozo jeter po 20 letih ~10%-15% pri moških in ~1-5% pri ženskah. Razlog za te razlike ni znan. Pri bolnikih z diagnozo ciroze znaša delež nastopa hepatocelularnega karcinoma okoli ~1%-4% letno.[56]

V ZDA ima 2% prebivalcev hepatitis C,[9] pri tem pride letno do 35,000 - 185,000 novih primerov. Na Zahodu številke od 1990 padajo zaradi izboljšav pri testiranju krvi, namenjene za tranfuzijo.[16] V ZDA umre zaradi HCV od 8,000 do 10,000 ljudi; pričakovati je porast smrtnosti zaradi nastopa bolezni pri osebah, ki so dobile tranfuzijo krvi, preden se jo je začelo presejavati na HCV.[57]

Pogostnost je v nekaterih državah Afrike and Azije višja.[58] Države s posebno visokim odstotkom infekcije so med drugim Egipt (22%), Pakistan (4.8%) in Kitajska (3.2%).[55] Po mnenju poznavalcev je visok odstotek v Egiptu posledica sedaj že ustavljene masovne kampanje proti shistosomiazi, pri kateri je prihajalo do uporabe neustrezno steriliziranih steklenih brizg.[15]

Zgodovina

V sedemdestih letih je Harvey J. Alter, vodja odseka za nalezljive bolezni pri oddelku za transfuzije NIH, skupaj s svojimi sodelavci, dokazal, da večina primerov hepatitisa kot posledice transfuzij krvi ne povzročajo virusi hepatitisa A ali B. Despite this discovery, international research efforts to identify the virus, initially called non-A, non-B hepatitis (NANBH), failed for the next decade. Kljub temu odkritju so bila mednarodna raziskovalna prizadevanja, dokazati virus, prvotno imenovan ne-A ne-B hepatitis (NANBH), še naslednjih deset let neuspešna. Leta 1987 so Michael Houghton, Qui-Lim Choo in George Kuo, sodelavci korporacije Chiron, v sodelovanju z dr DW Bradleyem, sodelavcem Centra za nadzor in preprečevanje bolezni na osnovi najnovejše metode molekularnega kloniranja identificirali neznani organizem in razvili zanj diagnostični test.[59] Leta 1988 je Alter dokazal prisotnost virusa v vrsti vzrocev NANBH. Aprila 1989 je revija Science objavila dva članka, v katerih je govora o nanovo odkritem virusu.[60][61]Odkritje je vodilo do bistvenih izboljšav pri prepoznavanju bolezni in pri protivirusnem zdravljenju. [59] Dr. Alter in Dr. Houghton sta leta 2000 prejela Laskerjevo nagrado za za klinične medicinske raziskave "za pionirsko delo, ki je pripeljalo do odkritja virusa, ki povzroča hepatitis C, in za razvoj preskusnih metod, ki so v ZDA zmanjšale nevarnost za hepatitis, povezan s transfuzijo, s 30% v letu 1970 v letu 2000 praktično na nič".[62] Chiron v zvezi z virusom in diagnozo nanj predlagal več patentov.[63] Prijavo konkurenčnega patenta je CDC je leta 1990 umaknil, potem ko je Chiron CDC plačal 1.900.000$ za CDC in Bradleyu 337.500$. Leta 1994 je Bradley tožil Chiron in zahhteval, da se patent, v katerem je sam imenovan kot eden od odkriteljev, razveljavi in da se mu odobri odškodnino in dohodke iz avtorskih pravic. Potem ko je izgubil pred višjestopenjskim sodiščem, je tožbo leta 1988 umaknil.[64]


Družba in kultura

Glej tudi: Seznam ljudi s hepatitisom C

Svetovni dan hepatitisa, to je 28. julij, koordinira Svetovno združenje za hepatitis.[65] Ekonomski stroški hepatitisa C so pomembni tako za posameznika kot za družbo. V 2003 se je za ZDA ocenilo, da celoživljenski strošek bolezni znaša 33,407 USD[66], pri čemer je Od 2011 transplantacija jeter stala okoli 200,000 USD.[67] V Kanadi so stroški protivirusnega zdravljenja leta 2003 znašali tudi do 30.000 CAD,[68] v ZDA pa med 9,200 in 17,600 v 1998 USD.[66] V mnogih delih sveta si bolniki zdravljenja s protivirusnimi zdravili ne morejo privoščiti, ker bodisi niso zavarovani, ali pa zavarovanje, ki ga imajo, protivirusnih zdravil ne plačuje.[69]

Raziskave

Ob času pisanja (2011) je bilo v razvoju okoli 100 zdravil za hepatitis C.[67] Med drugim gre za cepiva proti hepatitisu C, imuno modulatorje in inhibitorje ciklofilina .[70] Do teh kandidatov za nova zdravila je prišlo zaradi vse boljšega poznavanja virusa hepatitisa.[71]

Glej tudi

Literatura

  1. 1,0 1,1 Ryan KJ, Ray CG (editors), ur. (2004). Sherris Medical Microbiology (4th izd.). McGraw Hill. str. 551–2. ISBN 0838585299. 
  2. Houghton M (2009). "The long and winding road leading to the identification of the hepatitis C virus". Journal of Hepatology 51 (5): 939–48. PMID 19781804. doi:10.1016/j.jhep.2009.08.004.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  3. Shors, Teri (2011-11-08). Understanding viruses (2nd izd.). Burlington, MA: Jones & Bartlett Learning. str. 535. ISBN 9780763785536. 
  4. 4,00 4,01 4,02 4,03 4,04 4,05 4,06 4,07 4,08 4,09 4,10 4,11 4,12 Rosen, HR (2011 Jun 23). "Clinical practice. Chronic hepatitis C infection." (PDF). The New England journal of medicine 364 (25): 2429–2438. PMID 21696309.  Preveri vrednosti datuma v: |date= (pomoč)
  5. Fujioka S, Shimomura H, Ishii Y, Kondo J, Fujio K, Ikeda F, et al. Prevalence of hepatitis B and C virus markers in outpatients of Mongolian general hospitals. Kansenshogaku Zasshi 1998;72: 5–11.
  6. 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 Matičič M., Kastelic A.: Nacionalne usmeritve obvladovanja okužbe z virusom hepatitisa C pri uživalcih drog v Sloveniji, Zdravstveni vestnik, november 2009, letnik 78, str. 529–539.
  7. http://www.ivz.si/gradiva_nalezljive_bolezni?pi=5&_5_Filename=4112.pdf&_5_MediaId=4112&_5_AutoResize=false&pl=105-5.3., Epidemiološko spremljanje nalezljivih bolezni v Sloveniji v letu 2010, IVZ, Ljubljana 2011.
  8. Maheshwari, A; Ray S; Thuluvath PJ (2008-07-26). "Acute hepatitis C". Lancet 372 (9635): 321–32. PMID 18657711. doi:10.1016/S0140-6736(08)61116-2.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč); Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  9. 9,00 9,01 9,02 9,03 9,04 9,05 9,06 9,07 9,08 9,09 9,10 9,11 9,12 9,13 9,14 9,15 9,16 9,17 9,18 9,19 9,20 9,21 9,22 9,23 9,24 9,25 Wilkins, T; Malcolm JK; Raina D; Schade RR (2010-06-01). "Hepatitis C: diagnosis and treatment" (PDF). American family physician 81 (11): 1351–7. PMID 20521755.  Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  10. 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 10,5 Chronic Hepatitis C Virus Advances in Treatment, Promise for the Future. Springer Verlag. 2011. str. 4. ISBN 9781461411918. 
  11. 11,0 11,1 11,2 11,3 Nelson, PK; Mathers, BM, Cowie, B, Hagan, H, Des Jarlais, D, Horyniak, D, Degenhardt, L (13. 8. 2011). "Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inject drugs: results of systematic reviews.". Lancet 378 (9791): 571–583. PMID 21802134.  Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč) Napaka pri navajanju: Neveljavna oznaka <ref>; sklici poimenovani Lancet2011 so definirani večkrat z različno vsebino (glej stran pomoči).
  12. 12,0 12,1 12,2 12,3 12,4 12,5 Chronic Hepatitis C Virus Advances in Treatment, Promise for the Future. Springer Verlag. 2011. str. 103–104. ISBN 9781461411918.  Napaka pri navajanju: Neveljavna oznaka <ref>; sklici poimenovani Book2011 so definirani večkrat z različno vsebino (glej stran pomoči). Napaka pri navajanju: Neveljavna oznaka <ref>; sklici poimenovani Book2011 so definirani večkrat z različno vsebino (glej stran pomoči).
  13. 13,0 13,1 13,2 13,3 13,4 13,5 13,6 Dolin, [edited by] Gerald L. Mandell, John E. Bennett, Raphael (2010). Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases (7. izdaja izd.). Philadelphia, PA: Churchill Livingstone/Elsevier. str. Chapter 154. ISBN 978-0443068393.  Napaka pri navajanju: Neveljavna oznaka <ref>; sklici poimenovani ID2010 so definirani večkrat z različno vsebino (glej stran pomoči).
  14. Mueller, S; Millonig, G, Seitz, HK (28. 7. 2009). "Alcoholic liver disease and hepatitis C: a frequently underestimated combination.". World journal of gastroenterology : WJG 15 (28): 3462–3471. PMID 19630099.  Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  15. 15,0 15,1 15,2 15,3 15,4 15,5 15,6 15,7 15,8 15,9 Alter, MJ (7. 5. 2007). "Epidemiology of hepatitis C virus infection.". World journal of gastroenterology : WJG 13 (17): 2436–2441. PMID 17552026. 
  16. 16,0 16,1 16,2 16,3 16,4 16,5 Ozaras, R; Tahan, V (2009 Apr). "Acute hepatitis C: prevention and treatment.". Expert review of anti-infective therapy 7 (3): 351–361. PMID 19344247.  Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč); Preveri vrednosti datuma v: |date= (pomoč) Napaka pri navajanju: Neveljavna oznaka <ref>; sklici poimenovani Tah2009 so definirani večkrat z različno vsebino (glej stran pomoči).
  17. Louie, KS; Micallef, JM, Pimenta, JM, Forssen, UM (2011). "Prevalence of thrombocytopenia among patients with chronic hepatitis C: a systematic review.". Journal of viral hepatitis 18 (1): 1–7. PMID 20796208.  Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  18. Zignego, AL; Ferri, C; Pileri, SA; et al. (2007). "Extrahepatic manifestations of Hepatitis C Virus infection: a general overview and guidelines for a clinical approach". Digestive and Liver Disease 39 (1): 2–17. PMID 16884964. doi:10.1016/j.dld.2006.06.008. 
  19. Louie, KS; Micallef JM; Pimenta JM; Forssen UM (2011). "Prevalence of thrombocytopenia among patients with chronic hepatitis C: a systematic review". Journal of viral hepatitis 18 (1): 1–7. PMID 20796208. doi:10.1111/j.1365-2893.2010.01366.x.  Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  20. Lee, MR; Shumack, S (2005). "Prurigo nodularis: a review". The Australasian journal of dermatology 46 (4): 211–218; quiz 219–20. PMID 16197418. doi:10.1111/j.1440-0960.2005.00187.x.  Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  21. Iannuzzella, F; Vaglio, A; Garini, G (2010). "Management of hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia". Am. J. Med. 123 (5): 400–8. PMID 20399313. doi:10.1016/j.amjmed.2009.09.038. 
  22. Nakano, T; Lau, GM; Lau, GM; et al. (2011). "An updated analysis of hepatitis C virus genotypes and subtypes based on the complete coding region". Liver Int. 32 (2): 339–45. PMID 22142261. doi:10.1111/j.1478-3231.2011.02684.x.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  23. Maheshwari, A; Thuluvath, PJ (2010). "Management of acute hepatitis C". Clinics in liver disease 14 (1): 169–76; x. PMID 20123448. doi:10.1016/j.cld.2009.11.007.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč); Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  24. 24,0 24,1 24,2 24,3 24,4 Pondé, RA (2011). "Hidden hazards of HCV transmission" (PDF). Medical microbiology and immunology 200 (1): 7–11. PMID 20461405. doi:10.1007/s00430-010-0159-9.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  25. 25,0 25,1 Xia, X; Luo J, Bai J, Yu R (2008). "Epidemiology of HCV infection among injection drug users in China: systematic review and meta-analysis". Public health 122 (10): 990–1003. PMID 18486955. doi:10.1016/j.puhe.2008.01.014.  Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  26. Imperial, JC (2010). "Chronic hepatitis C in the state prison system: insights into the problems and possible solutions". Expert review of gastroenterology & hepatology 4 (3): 355364. PMID 20528122. doi:10.1586/egh.10.26. 
  27. Vescio, MF; Longo B, Babudieri S, Starnini G, Carbonara S, Rezza G, Monarca R (2008). "Correlates of hepatitis C virus seropositivity in prison inmates: a meta-analysis". Journal of epidemiology and community health 62 (4): 305–313. PMID 18339822. doi:10.1136/jech.2006.051599.  Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  28. 28,0 28,1 Marx, John (2010). Rosen's emergency medicine: concepts and clinical practice 7th edition. Philadelphia, PA: Mosby/Elsevier. str. 1154. ISBN 9780323054720. 
  29. Day RA; Paul P; Williams B; et al. (2009). Brunner & Suddarth's textbook of Canadian medical-surgical nursing (Canadian 2nd izd.). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins. str. 1237. ISBN 9780781799898.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  30. "Highest Rates of Hepatitis C Virus Transmission Found in Egypt". Al Bawaaba. 2010-08-09. Pridobljeno dne 2010-08-27. 
  31. 31,0 31,1 31,2 Tohme RA, Holmberg SD (2010). "Is sexual contact a major mode of hepatitis C virus transmission?". Hepatology 52 (4): 1497–1505. PMID 20635398. doi:10.1002/hep.23808. 
  32. "Hepatitis C Group Education Class". United States Department of Veteran Affairs. 
  33. 33,0 33,1 33,2 33,3 33,4 33,5 Jafari, S; Copes R, Baharlou S, Etminan M, Buxton J (2010). "Tattooing and the risk of transmission of hepatitis C: a systematic review and meta-analysis" (PDF). International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases 14 (11): e928–40. PMID 20678951. doi:10.1016/j.ijid.2010.03.019.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč); Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  34. "Hepatitis C" (PDF). Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Pridobljeno dne 2 January 2012. 
  35. 35,0 35,1 Lam, NC; Gotsch, PB, Langan, RC (2010-11-15). "Caring for pregnant women and newborns with hepatitis B or C" (PDF). American family physician 82 (10): 1225–9. PMID 21121533.  Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  36. Mast EE (2004). "Mother-to-infant hepatitis C virus transmission and breastfeeding". Advances in Experimental Medicine and Biology 554: 211–6. PMID 15384578. 
  37. Shivkumar, S; Peeling, R; Jafari, Y; Joseph, L; Pant Pai, N (2012 Oct 16). "Accuracy of Rapid and Point-of-Care Screening Tests for Hepatitis C: A Systematic Review and Meta-analysis.". Annals of internal medicine 157 (8): 558–66. PMID 23070489.  Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč); Preveri vrednosti datuma v: |date= (pomoč)
  38. Senadhi, V (2011). "A paradigm shift in the outpatient approach to liver function tests". Southern Medical Journal 104 (7): 521–5. PMID 21886053. doi:10.1097/SMJ.0b013e31821e8ff5.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  39. "Recommendations for the identification of chronic hepatitis C virus infection among persons born during 1945-1965". MMWR Recomm Rep 61 (RR-4): 1–32. 2012. PMID 22895429.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  40. Halliday, J; Klenerman P, Barnes E (2011 May). "Vaccination for hepatitis C virus: closing in on an evasive target" (PDF). Expert review of vaccines 10 (5): 659–72. PMC 3112461. PMID 21604986. doi:10.1586/erv.11.55.  Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč); Preveri vrednosti datuma v: |date= (pomoč)
  41. Hagan, H; Pouget, ER, Des Jarlais, DC (2011-07-01). "A systematic review and meta-analysis of interventions to prevent hepatitis C virus infection in people who inject drugs". The Journal of infectious diseases 204 (1): 74–83. PMC 3105033. PMID 21628661. doi:10.1093/infdis/jir196.  Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  42. Torresi, J; Johnson D, Wedemeyer H (2011). "Progress in the development of preventive and therapeutic vaccines for hepatitis C virus" (PDF). Journal of hepatology 54 (6): 1273–85. PMID 21236312. doi:10.1016/j.jhep.2010.09.040.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč); Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  43. Ilyas, JA; Vierling, JM (2011). "An overview of emerging therapies for the treatment of chronic hepatitis C". Clinics in liver disease 15 (3): 515–36. PMID 21867934. doi:10.1016/j.cld.2011.05.002.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč); Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  44. Torresi, J; Johnson, D, Wedemeyer, H (2011). "Progress in the development of preventive and therapeutic vaccines for hepatitis C virus". Journal of hepatology 54 (6): 1273–1285. PMID 21236312. doi:10.1016/j.jhep.2010.09.040.  Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  45. Ilyas, JA; Vierling, JM (2011). "An overview of emerging therapies for the treatment of chronic hepatitis C". Clinics in liver disease 15 (3): 515–536. PMID 21867934. doi:10.1016/j.cld.2011.05.002.  Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  46. Thierry Poynard, Man-Fung Yuen, Vlad Ratziu, Ching Lung La: Viral hepatitis C, THE LANCET, Vol 362, December 20/27 2003, str. 2095–2100.
  47. Awad T, Thorlund K, Hauser G, Stimac D, Mabrouk M, Gluud C (2010). "Peginterferon alpha-2a is associated with higher sustained virological response than peginterferon alfa-2b in chronic hepatitis C: systematic review of randomized trials". Hepatology 51 (4): 1176–1184. PMID 20187106. doi:10.1002/hep.23504. 
  48. Foote BS, Spooner LM, Belliveau PP (2011). "Boceprevir: a protease inhibitor for the treatment of chronic hepatitis C". Ann Pharmacother 45 (9): 1085–1093. PMID 21828346. doi:10.1345/aph.1P744. 
  49. Smith LS, Nelson M, Naik S, Woten J (2011). "Telaprevir: an NS3/4A protease inhibitor for the treatment of chronic hepatitis C". Ann Pharmacother 45 (5): 639–648. PMID 21558488. doi:10.1345/aph.1P430. 
  50. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB (2011). "An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases". Hepatology 54 (4): 1433–1444. PMC 3229841. PMID 21898493. doi:10.1002/hep.24641. 
  51. 51,0 51,1 Hepatitis C and CAM: What the Science Says. National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM). March 2011. (Retrieved 7 March 2011)
  52. Liu, J; Manheimer E, Tsutani K, Gluud C (2003). "Medicinal herbs for hepatitis C virus infection: a Cochrane hepatobiliary systematic review of randomized trials". The American journal of gastroenterology 98 (3): 538–44. PMID 12650784. doi:10.1111/j.1572-0241.2003.07298.x.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč); Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  53. Predloga:Cite cochrane
  54. Fung J; Lai CL; Hung I; et al. (2008). "Chronic hepatitis C virus genotype 6 infection: response to pegylated interferon and ribavirin". The Journal of Infectious Diseases 198 (6): 808–12. PMID 18657036. doi:10.1086/591252.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč); Neznan parameter |author-separator= ni upoštevan (pomoč)
  55. 55,0 55,1 55,2 "Hepatitis C". World Health Organization (WHO). 2011. Pridobljeno dne 2011-07-13.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  56. Yu ML; Chuang WL (2009). "Treatment of chronic hepatitis C in Asia: when East meets West". J. Gastroenterol. Hepatol. 24 (3): 336–45. PMID 19335784. doi:10.1111/j.1440-1746.2009.05789.x.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč); Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  57. Blatt, L. M.; Tong, M. (2004). Colacino, J. M.; Heinz, B. A., ur. Hepatitis prevention and treatment. Basel: Birkhäuser. str. 32. ISBN 9783764359560. 
  58. Holmberg, Scott. Brunette, Gary W.; Kozarsky, Phyllis E.; Magill, Alan J.; Shlim, David R.; Whatley, Amanda D., ur. CDC Health Information for International Travel 2012. New York: Oxford University Press. str. 231. ISBN 9780199769018. 
  59. 59,0 59,1 Boyer, JL (2001). Liver cirrhosis and its development: proceedings of the Falk Symposium 115. Springer. str. 344. ISBN 9780792387602. 
  60. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M (1989). "Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome". Science 244 (4902): 359–62. PMID 2523562. doi:10.1126/science.2523562.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  61. Kuo G; Choo QL; Alter HJ; et al. (1989). "An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis". Science 244 (4902): 362–4. PMID 2496467. doi:10.1126/science.2496467.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč); Neznan parameter |author-separator= ni upoštevan (pomoč)
  62. Albert Lasker Award for Clinical Medical Research, The Lasker Foundation. Retrieved 20 February 2008.
  63. EP patent 0318216, Houghton, M; Choo, Q-L & Kuo, G, "NANBV diagnostics", patent izdan 1989-05-31, imetnik Chiron 
  64. Wilken, Judge. "United States Court of Appeals for the Federal Circuit". United States Court of Appeals for the Federal Circuit. Pridobljeno dne 11 January 2012. 
  65. Eurosurveillance editorial, team (2011-07-28). "World Hepatitis Day 2011" (PDF). Eurosurveillance 16 (30). PMID 21813077. 
  66. 66,0 66,1 Wong, JB (2006). "Hepatitis C: cost of illness and considerations for the economic evaluation of antiviral therapies". PharmacoEconomics 24 (7): 661–72. PMID 16802842. doi:10.2165/00019053-200624070-00005. 
  67. 67,0 67,1 El Khoury, AC; Klimack, WK; Wallace, C; Razavi, H (1 December 2011). "Economic burden of hepatitis C-associated diseases in the United States". Journal of Viral Hepatitis 19 (3): 153–60. PMID 22329369. doi:10.1111/j.1365-2893.2011.01563.x. 
  68. "Hepatitis C Prevention, Support and Research ProgramHealth Canada". Public Health Agency of Canada. 2003. Pridobljeno dne 10 January 2012.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  69. Zuckerman, edited by Howard Thomas, Stanley Lemon, Arie (2008). Viral Hepatitis (3rd izd.). Oxford: John Wiley & Sons. str. 532. ISBN 9781405143882. 
  70. Ahn, J; Flamm, SL (2011). "Hepatitis C therapy: other players in the game". Clinics in liver disease 15 (3): 641–56. PMID 21867942. doi:10.1016/j.cld.2011.05.008.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč); Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)
  71. Vermehren, J; Sarrazin, C (2011). "New HCV therapies on the horizon". Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 17 (2): 122–34. PMID 21087349. doi:10.1111/j.1469-0691.2010.03430.x.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč); Navedi uporablja nezaželen parameter |coauthors= (pomoč)

External links

Viri