Rak dojke

Rak dojke
Mammo breast cancer.jpg
Mamogram normalne (levo) in rakave dojke (desno).
Klasifikacija in zunanji viri
MKB-10C50
MKB-9174-175,V10.3
OMIM114480
DiseasesDB1598
MedlinePlus000913
eMedicinemed/2808 med/3287 radio/115 plastic/521
MeSHD001943

Rak dojke je vrsta raka, ki vznikne iz tkiva dojke, najpogosteje iz vrhnjice (epitelija) izvodil mlečnih žlez ali režnjičev, ki oskrbujejo mlečne žleze z mlekom.[1] Rak, ki vznikne iz izvodila mlečne žleze, se imenuje duktalni karcinom, rak, ki vznikne iz režnjičev, pa lobularni karcinom. Pojavlja se pri ljudeh in drugih sesalcih. Velika večina primerov raka dojke se pojavlja pri ženskah, vendar se lahko razvije tudi pri moških.[2]

O vrsti zdravljenja odločajo velikost, stadij, hitrost rasti in druge značilnosti rakave tvorbe. Zdravljenje lahko sestoji iz operativnega posega, zdravil (hormonsko zdravljenje in kemoterapija), obsevanja in/ali imunoterapije.[3] Operativni poseg je kot posamična metoda najobetavnejša in lahko sama pozdravi številne primere. Za povečanje možnosti ozdravitve se operativni poseg pogosto kombinira s kemoterapijo. Obsevanje se uporablja po operativnem posegu in znatno zmanjša tveganje za lokalno ponovitev bolezni ter nasploh poveča možnost preživetja.[4] Nekatere vrste raka dojke se odzivajo na zdravljenje s hormoni, kot sta estrogen ali progesteron, in v takih primerih se lahko uporabi hormonsko zdravljenje, ki omogoči blokado učinkov teh hormonov.

V svetovnem merilu predstavlja rak dojke 22,9 % vseh primerov rakavih obolenj pri ženskah (izvzemši nemelanomske kožne rake). Leta 2008 je rak dojke v svetu povzročil 458.503 primerov smrti, kar predstavlja 13,7 % vseh smrti pri ženskah zaradi rakavih obolenj.[5] Več kot 100-krat pogosteje se pojavlja pri ženskah kot pri moških, vendar so pri obolelih moških zaradi pozne diagnoze izidi zdravljenja slabši.[6][7] V Sloveniji je najpogostejši rak žensk od leta 1968. Od takrat pa do leta 2004 se je pojavnost raka dojke povečala od 27/100.000 na 106,3/100.000.[8]

Prognoza in stopnja preživetja sta močno odvisni od vrste raka, stadija, zdravljenja in zemljepisne lege. Stopnja preživetja v razvitem zahodnem svetu je sorazmerno visoka;[6] mna primer v Angliji več kot 8 od 10 bolnic (84 %) preživi vsaj 5 let po diagnozi.[9] V svetu v razvoju je preživetje znatno nižje.

Simptomi

Rak dojke, ki se navzven kaže z udrto bradavico, bulo in jamičasto kožo.

Prvi opazen simptom raka dojke je običajno zatrdlina, ki je na otip drugačna od okolnega tkiva. Več kot 80 % primerov raka dojke diagnosticirajo po tem, ko je bolnica začutila v dojki bulo oziroma zatrdlino.[10] Najzgodnjejše diagnosticiranje raka omogoča mamogram.[11] Tudi otipljive bule v podpazdušnih bezgavkah[10] lahko kažejo na raka dojke.

Drugi znaki poleg zatrdline so lahko še kožne spremembe (zgubana, jamičasta koža) na dojki, na otip trdnejša, zmanjšana ali povečana dojka v primerjavi z zdravo dojko, spremembe na bradavici (spremenjena velikost ali lega, udrta bradavica), izpuščaj na bradavici ali okoli nje, izcedek iz bradavice, stalna bolečina v delu dojke ali pod pazduho, oteklina pod pazduho ali pod ključnico.[12] Bolečina (mastodinija) je sicer nezanesljiv pokazatelj raka dojke, vendar lahko kaže na druge bolezni dojke.[10][11][13]

Pojavijo se lahko tudi znaki, podobni vnetju zaradi bakterijskih okužb, ki so sicer pogoste med dojenjem. Gre za posebno redko obliko raka dojke, t. i. vnetni rak dojke. Čeprav ni vnetja, je koža dojke rdeča in otekla. V primerjavi z vnetjem pa vnetnega raka ne spremljajo splošni in laboratorijski znaki vnetja, kot so slabo počutje, zvišana telesna temperatura, levkocitoza in podobno. Pri vnetnem raku zatrdlina običajno ni tipna. Pojavi se med nosečnostjo in dojenjem, vendar pa je pogostejši pri starejših ženskah kakor nosečnicah.[14]

Pojavi se lahko tudi t. i. Pagetova bolezen dojke. Gre za sindrom z ekscematoidnimi kožnimi spremembami (npr. pordelost in blago luskanje). Ko Pagetova bolezen napreduje, se lahko pojavijo tudi ščemenje, srbenje, zvečana občutljivost, pekočina in bolečina. Lahko je opazen izcedek iz bradavice. Približno polovica bolnic s Pagetovo boleznijo dojke ima tudi zatrdlino v dojki.[15]

V redkih primerih se lahko sprememba, za katero mislimo, da je fibroadenom (težko premična zatrdlina) izkaže dejansko za filoidni tumor. Slednjoi izvirajo iz strome (vezivnega tkiva) dojke in vsebujejo tako žlezno kot stromalno tkivo. Filoidnih tumorjev ne razvrščajo na način, kot razvrščajo karcinome dojke; na osnovi videza pod mikroskopom jih opredelijo kot benigne (nerakave), mejno rakave ali maligne (rakave oz. zločeste).[16] Gre za multinodularen, neboleč, pogosto velik in hitrorastoč tumor.[17]

V nekaterih primerih rak dojke zaseva, se torej razširi v druge organe in s tem povzroča simptome, odvisno od prizadetega organa. Pogosta mesta zasevanja raka dojke so kosti, jetra, pljuča in možgani.[18] Pri nepojasnjeni izgubi telesne teže ali tudi pri povišani telesni temperaturi in mrzlici je lahko vzrok v nekaterih primerih okultni rak dojke. Bolečine v kosteh in sklepih, zlatenica ali nevrološki simptomi so lahko včasih posledica zasevkov raka dojke. Gre za t. i. nesprecifične simptome, kar pomeni, da lahko sicer primarno kažejo na številne bolezni..[19]

Pri večini simptomov, ki nakazujejo na rak dojke, vključno z otipljivimi zatrdlinami, dejansko ne gre za raka dojke. Na primer pri manj kot 20 % primerov zatrdlin potrdijo rakavo obolenje.[20] Benigne bolezni dojke, kot sta mastitis in fibroadenom, so najpogostejši vzrok teh simptomov. Vendar pa je potrebna pozornost tako s strani bolnika kot tudi zdravnika pri vsakem novem simptomu dojke, ki se pojavi; tveganje za raka dojke je namreč prisotno pri skoraj vseh starostih skupinah.[21]

Razvrščanje

Rak dojke se razvršča v več podvrst glede na različne kriterije. Vsak vpliva tudi na prognozo bolezni in lahko odloča o ustreznem zdravljenju.

Histopatološka razvrstitev

Vrsto raka dojke običajno primarno opredelimo glede na izvor. Večina oblik raka dojke vznikne z epitelija, ki obdaja izvodila (duktuse) ali režnjiče (lobuluse) mlečnih žlez in gre za t. i. duktalni ali lobularni karcinom, odvisno od izvora.[22] Najpogostejše oblike karcinoma (iz epitelija izvirajočega raka) dojke so:[14]

  • Duktalni karcinom in situ (ali intraduktalni karcinom) je najzgodnejša oblika karcinoma dojke (stadij 0): karcinom je omejen le na izvodila mlečnih žlez. Ta oblika praviloma ne tvori otipljivega tumorja, odkrijemo ga z mamografijo. Ozdravimo ga skoraj stoodstotno, brez ustreznega zdravljenja pa se prej ali slej razvije v invazivni karcinom.
  • Lobularni karcinom in situ je mikroskopska sprememba, pri kateri so v režnjičih prisotne nenormalne celice. Iz njih se le redko neposredno razvije invazivni karcinom, zato nekateri menijo, da ta oblika ni pravi rak. Vendar pa obstaja pri ženskah, pri katerih je bil diagnosticiran lobularni karcinom in situ, bistveno večje tveganje, da bodo v prihodnosti dobile invazivni karcinom, in to bodisi v dojki, v kateri je bila sprememba ugotovljena, bodisi v drugi dojki.
  • Invazivni duktalni karcinom je karcinom, ki je vzniknil v mlečnih izvodilih in že prodrl v stromo dojke, od koder se lahko po limfi in krvi razširi v druge organe. Gre za najpogostejšo vrsto raka dojke, saj je v tej kategoriji 70 do 80 odstotkov vseh malignih tumorjev dojke.
  • Invazivni lobularni karcinom je karcinom, ki je vzniknil v lobulih in se razširil v stromo dojke ter se lahko podobno kot invazivni duktalni karcinom razširi v druge organe. V to kategorijo sodi 10 do 15 odstotkov malignih tumorjev dojke.

Poleg navedenih vrst karcinoma dojke obstajajo še druge, ki pa so zelo redke. Še redkejše so nekatere vrste raka, ki ne vzniknejo iz epitelnih celic: iz celic strome se lahko razvijejo sarkomi, iz limfatičnega tkiva pa maligni limfomi, vendar je njihov delež med malignimi tumorji dojke tako majhen, da izraz rak dojke običajno uporabljamo kar kot sinonim za karcinom dojke.[14]

Stopnja

Določitev stopnje raka dojke se nanaša na mikroskopski videz rakavega tkiva v primerjavi z zdravo dojko:[23]

  • 1. (nizka) stopnja: rakave celice so podobne zdravim celicam in rastejo zelo počasi
  • 2. (zmerna/srednja) stopnja: rakave celice imajo bolj nenormalni videz in rastejo nekoliko hitreje
  • 3. (visoka) stopnja: rakave celice se zelo razlikujejo od zdravih in imajo zmožnost zelo hitre rasti.

Za določitev stopnje raka dojke se priporoča[24] modificiran Bloom–Richardson–Elstonov sistem razvrščanja (imenovan tudi Mottinghamski sistem).[25][26] Pri razvrščanju v stopnje so odločilni 3 kriteriji: videz celičnih jeder, tvorba tubulov in stopnja mitoze. Vsak od treh kriterijev je ocenjen s točko od 1 do 3, seštevek vseh pa nato določa stopnjo raka (najnižji možni seštevek je 1 + 1 + 1 = 3, najvišji pa 3 + 3 + 3 = 9):[27]

Stopnja Seštevek
Nizka (1.) stopnja) 3–5
Srednja (2.) stopnja 6–7
Visoka (3.) stopnja 8–9

Stadij bolezni

Za določitev stadija bolezni se uporablja klasifikacija TNM (T – opis primarnega tumorja, N – prisotnost zasevkov v regionalnih bezgavkah, M – oddaljeni zasevki). Pri tej klasifikaciji velja, da se uporablja le za razvrščanje karcinomov, nujna je histološka diagnoza bolezni, pri sočasnem multifokalnem ali multicentričnem karcinomu se bolezen razvrsti po največjem tumorju in sočasni obojestranski karcinom se razvršča ločeno:[17]

  • T: TX – velikosti primarnega tumorja ni možno oceniti, T0 – tumor ni najden, Tis – karcinom in situ, T1 – tumor, manjši od 20 mm, T2 – tumor med 20 in 50 mm, T3 – tumor večji od 50 mm, T4 – tumor vrašča v steno prsnega koša ali v kožo dojke, ne glede na velikost tumorja
  • N: NX – N ni možno oceniti (npr. predhodno odstranjene bezgavke), N0 – brez zasevkov v bezgavkah, N1 - zasevki v premičnih istostranskih pazdušnih bezgavkah, N2- zasevki v istostranskih pazdušnih bezgavkah, ki so zraščene med seboj ali z okolico ali zasevki v bezgavkah ob istostranski notranji torakalni arteriji, če ob tem pazdušne bezgavke niso prizadete, N3 – zasevki v istostranskih podključničnih bezgavkah ali v istostranskih bezgavkah ob notranji torakalni arteriji, če so ob tem prisotni zasevki v istostranskih pazdušnih bezgavkah, ali zasevki v istostranskih nadključničnih bezgavkah
  • M: MX – oddaljeni zasevki niso opredeljeni, M0 – brez oddaljenih zasevkov, M1 – prisotni oddaljeni zasevki.

Glede na razvrstitev vseh treh kriterijev T, N in M se nato rak razvrsti v stadij 0, I, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IIIC ali V:[17][28]

Stadij T N M
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
IIA T0 N1 M0
T0 N1 M0
T2 N0 M0
IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
IIIA T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
IIIB T4 N0 M0
T4 N1 M0
T4 N2 M0
IIIC katerikoli T N3 M0
IV katerikoli T katerikoli N M1

Status hormonskih receptorjev

Rakave celice pri raku dojke izražajo na svoji površini, v citoplazmi in celičnem jedru receptorje. Nanje se vežejo molekule kemijskih sporočevalcev, kar povzroči določene spremembe v delovanju rakavih celic. Pri rakavih celicah so lahko prisotni trije pomembni receptorji: estrogenski receptor (ER), progesteronski receptor (PR) in receptor HER2.
ER-pozitivne (ER+) rakave celice potrebujejo za svojo rast estrogen, zato se odzivajo na zdravljenje z zdravili, ki zavrejo učinke estrogena (npr. tamoksifen) in imajo načeloma boljšo prognozo. Pri HER2-pozitivnem (HER2+) raku je prognoza slabša,[29] vendar se HER2+-rakave celice odzivajo na zdravila, kot je na primer monoklonsko protitelo trastuzumab (v kombinaciji s konvencionalno kemoterapijo), s čimer se je prognoza za te oblike raka znatno izboljšala.[30] Za celice, ki ne izražajo nobenega od teh receptorjev, pravimo, da so trojno negativne, vendar lahko izražajo druge receptorje, na primer androgenski in prolaktinski receptor.

Zdravljenje

Operativna odstranitev

Večina žensk, ki zboli za rakom dojke, potrebuje kirurško zdravljenje. V Sloveniji je bilo, na primer, leta 2007 potrjenih 1153 novih primerov raka dojke in od teh se jih je 988 primerov oziroma 85,7 % zdravilo kirurško. Kirurg onkolog odstrani del dojke (tumorektomija ali kvadrantektomija) ali celotno dojko (mastektomija). Za ohranitev normalnega videza dojke je po onkološkem posegu potrebna pogosto rekunstrukcija dojke, s čimer se poleg povrnjenega videza dojke poveča tudi samozavest, osebno zadovoljstvo bolnice in njena moč za morebitno nadaljnje soočanje z boleznijo. V zadnjih desetletjih so se sicer razvile metode manj obsežne kirurgije.[31]

Sistemsko zdravljenje

Sistemsko zdravljenje raka dojke delimo na[32]:

Hormonsko zdravljenje
Nekatere oblike raka dojke za svojo rast potrebujejo hormon estrogen. Laboratorijsko jih lahko identificirajo s prisotnostjo hormonskih receptorjev (bodisi estrogenskih receptorjev (ER+) bodisi progesteronskih receptorjev (PR+) na površini rakavih celic. Rak dojke ER+ se lahko zdravi z zdravili, ki zavrejo receptorje (npr. tamoksifen) ali ki zavrejo proizvodnjo estrogena (aromatazni inhibitorji, npr. anastrozol (Arimidex)[33] in letrozol (Femara)[34]). Hormonsko zdravljenje je torej usmerjeno v znižanje spolnih hormonov oziroma v preprečevanje njihove vezave na hormonske receptorje v rakavih celicah in je zelo učinkovito sistemsko zdravljenje raka. Bilo je prvo tarčno zdravljenje raka, deluje namreč na tarčo – hormonske receptorje. Hormonski receptorji so prisotni pri okoli dveh tretjinah bolnic z rakom dojk in velika večina bolnic s hormonsko odvisnim rakom dojk odgovori na to zdravljenje. Samo s hormonskim zdravljenjem je ozdravitev možno doseči le, ko je obseg bolezni majhen; pri razsutem raku je mogoča le zazdravitev. Dopolnilno zdravljenje hormonsko odvisnega raka dojk s tamoksifenom nudi bolnicam za polovico boljše preživetje brez ponovitev bolezni in za okoli tretjino zmanjša tveganje smrti zaradi raka dojk. Tamoksifen je eno najučinkovitejših zdravil v zgodovini medicine, ki je v zadnjih desetletjih ohranilo življenja milijonov žensk z rakom dojk širom po svetu. V primeru razsute bolezni nudi hormonsko zdravljenje bolnicam s hormonsko odvisnim rakom dojk večletno zazdravitev bolezni ob dobri kakovosti življenja.[35]
Kemoterapija
Kemoterapija se uporablja predvsem pri raku dojke stadijev 2 do 4 in je zlasti koristno za ER– oblike raka. Uporabljajo se različni citostatiki v kombinaciji in zdravljenje traja 3 do 6 mesecev. Ena najpogostejše uporabljenih kombinacij je ciklofosfamid in doksorubicin (Adriamycin); kombinacija je poznana pod kratico AC. Večina kemoterapevtikov deluje na način, da ubija hitro rastoče oziroma hitro diferencirajoče se rakave celice, tako da povzroči poškodbo DNK v celicah ali preko drugega mehanizma. Ta zdravila sicer poškodujejo tudi druge zdrave hitro rastoče celice in zato povzročajo hude neželene učinke. Eden najnevarnejših zapletov pri zdravljenju z doksorubicinom je poškodba srčne mišičnine. Včasih se zdraviloma doda še učinkovina iz skupine taksanov (na primer docetaksel – v tem primeru gre za tako imenovano kombinirano terapijo CAT). Taksani delujejo na mikrotubule v rakavih celicah. Druga pogosta kombinacija citotoksičnih učinkovin, ki izkazuje podobno uspešnost zdravljenja, je ciklofosfamid + metotreksat + fluorouracil (CMF).
Monoklonska protitelesa (zdravljenje z biološkimi zdravili)
Trastuzumab je monoklonsko protitelo, ki deluje na rakaste celice, ki prekomerno izražajo receptor HER2. Okoli 20 % do 30 % bolnic z rakom dojke ima v tumorju prekomerno izražen receptor HER2. Odgovor na zdravljenje s trastuzumabom v monoterapiji pri napredovalem raku dojke je med 15 % in 35 %, v kombinaciji s kemoterapijo pa večji od 50 %. Je edino izmed tarčnih zdravil z dokazano varnostjo in učinkovitostjo v dopolnilnem zdravljenju operabilnega raka dojk. Trastuzumab značilno poveča možnosti ozdravitve bolnicam z operabilnim HER2-pozitivnim rakom dojk, ki glede na klinično simptomatiko in opravljene radiološke preiskave še ni povzročil vidnih zasevkov po telesu. Pri bolnicah z napredovalim HER2-pozitivnim rakom dojke trastuzumab podaljša srednje preživetje za skoraj leto dni. Trastuzumab sinergistično deluje skupaj s hormonskim zdravljenjem – prepreči oziroma zavre nastanek odpornosti proti hormonskemu zdravljenju.[36]

Obsevanje

Po kirurški odstranitvi tumorja lahko v dojki ali prsni steni osta­nejo rakave celice, iz katerih lahko ponovno zraste tumor. Namen obsevanja je uničenje teh celic z visokoenergij­skimi žarki, kadar pa kirurška odstranitev tumorja ni mogoča, je namen obse­vanja uničenje rakavih celic, ki sestavljajo tumor.[37] Obsevalno zdravljenje po kirurški odstranitvi tumorja znatno zmanjša tveganje za lokalno ponovitev bolezni na prsni steni ali bližnjih bezgavkah. Neželeni učinki so običajno blagi in prehodni.[28]

Viri

  1. Sariego J (2010). "Breast cancer in the young patient". The American surgeon 76 (12): 1397–1401.
  2. US NIH: Male Breast Cancer
  3. Florescu A, Amir E, Bouganim N, Clemons M (2011). "Immune therapy for breast cancer in 2010—hype or hope?". Current Oncology 18 (1): e9–e18. PMC 3031364. PMID 21331271. 
  4. Buchholz TA (2009). "Radiation therapy for early-stage breast cancer after breast-conserving surgery". N. Engl. J. Med. 360 (1): 63–70. PMID 19118305. doi:10.1056/NEJMct0803525. 
  5. "World Cancer Report". International Agency for Research on Cancer. 2008. Pridobljeno dne 26. 2. 2011.  (statistike raka pogosto izključujejo nemelanomske kožne rake, kot je rak bazalnih celic, ki so pogosti, a redko smrtni)
  6. 6,0 6,1 "World Cancer Report" (PDF). International Agency for Research on Cancer. 2008. Pridobljeno dne 26. 2. 2011. 
  7. "Male Breast Cancer Treatment". National Cancer Institute. 2011. Pridobljeno dne 26. 2. 2011. 
  8. Takač I.: Anatomija, fiziologija in obolenja dojk. Dostopno na: http://www.revija-vita.com/index.php?stevilkavita=65&naslovclanek=Anatomija,_fiziologija_in_obolenja_dojk, vpogled: 5. 10. 2012.
  9. ONS, Cancer Survival in England, patients diagnosed 2004-08, followed up to 2009. http://www.ons.gov.uk/ons/publications/re-reference-tables.html?edition=tcm%3A77-216670
  10. 10,0 10,1 10,2 Merck Manual of Diagnosis and Therapy (2003). "Breast Disorders: Breast Cancer". Pridobljeno dne 5. 2. 2008.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  11. 11,0 11,1 American Cancer Society (2007). "Cancer Facts & Figures 2007" (PDF). Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 10. 4. 2007. Pridobljeno dne 26. 4. 2007. 
  12. Watson M (2008). "Assessment of suspected cancer". InnoAiT 1 (2): 94–107. doi:10.1093/innovait/inn001. 
  13. eMedicine (2006). "Breast Cancer Evaluation". Pridobljeno dne 5. 2. 2008.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  14. 14,0 14,1 14,2 Borštnar S. s sod.: Rak dojke: kaj morate vedeti. 2. dopolnjena izdaja, Ljubljana, Onkološki inštitut, 2006.
  15. National Cancer Institute (2005). "Paget's Disease of the Nipple: Questions and Answers". Pridobljeno dne 6. 2. 2008.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  16. answers.com. "Oncology Encyclopedia: Cystosarcoma Phyllodes". Pridobljeno dne 10. 8. 2010. 
  17. 17,0 17,1 17,2 Pogačnik A. s sod.: Smernice diagnostike in zdravljenja raka dojk. Onkološki inštitut Ljubljana. Ljubljana 2001, str. 11–14.
  18. Lacroix M (2006). "Significance, detection and markers of disseminated breast cancer cells". Endocrine-related Cancer 13 (4): 1033–1067. PMID 17158753. doi:10.1677/ERC-06-0001. 
  19. National Cancer Institute (2004). "Metastatic Cancer: Questions and Answers". Pridobljeno dne 6. 2. 2008.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  20. McCann], [executive publisher, Judith A. Shilling (2008). Nursing. Ambler, PA: Lippincott Williams & Wilkins. str. 99. ISBN 978-1-58255-668-0. 
  21. Merck Manual of Diagnosis and Therapy (2003). "Breast Disorders: Overview of Breast Disorders". Pridobljeno dne 5. 2. 2008.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  22. Merck Manual, Professional Edition, Ch. 253, Breast Cancer.
  23. http://www.macmillan.org.uk/Cancerinformation/Cancertypes/Breast/Symptomsdiagnosis/Stagingandgrading.aspx#.UHAF0E1JP8c, vpogled: 6. 10. 2012.
  24. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines, Breast Cancer Version 2.2011 http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
  25. Elston CW, Ellis IO. Pathologic prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grades in breast cancer. Experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology 1991, 19: 403–410.
  26. Genestie, C.; Zafrani, B.; Asselain, B.; Fourquet, A.; Rozan, S.; Validire, P.; Vincent-Salomon, A.; Sastre-Garau, X. (1998). "Comparison of the prognostic value of Scarff-Bloom-Richardson and Nottingham histological grades in a series of 825 cases of breast cancer: Major importance of the mitotic count as a component of both grading systems". Anticancer research 18 (1B): 571–576.
  27. http://ccm.ucdavis.edu/bcancercd/311/grading_diagram.html, vpogled: 12. 10. 2012.
  28. 28,0 28,1 Beers et al.: The Merck Mannual, 18th Ed., NJ 2006, str. 2111–2117.
  29. Sotiriou C, Pusztai L (2009). "Gene-expression signatures in breast cancer". N. Engl. J. Med. 360 (8): 790–800. PMID 19228622. doi:10.1056/NEJMra0801289.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  30. Romond EH, Perez EA, Bryant J; et al. (2005). "Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer". N. Engl. J. Med. 353 (16): 1673–1684. PMID 16236738. doi:10.1056/NEJMoa052122. 
  31. Florijančič U.,Majdič E., Hočevar M., Ahčan U.: Sodobno kirurško zdravljenje raka dojke: metode rekonstrukcije po ohranitveni kirurgiji in po mastektomiji. Zdrav Vestn | februar 2011 | letnik 80, str. 127–136.
  32. Bilban–Jakopin C. s sod.: Smernice zdravljenja raka dojk. Ljubljana, Onkološki inštitut, 2004.
  33. Ting Bao, Michelle A Rudek (2011). "The Clinical Pharmacology of Anastrozole". European Oncology & Haematology 7 (2): 106–108. 
  34. Gershanovich M. s sod.: Letrozole, a new oral aromatase inhibitor: randomised trial comparing 2.5 mg daily, 0.5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Letrozole International Trial Group (AR/BC3). Annals of Oncology 1998, 9 (6): 639–645.
  35. Čufer T. Sistemsko zdravljenje raka: dejstva in pričakovanja. Zdravniški vestnik 2007; 76: 801–806.
  36. Snoj N, Čufer T. Biološko in tarčno zdravljenje karcinomov. Onkologija 2007; 1: 72–76.
  37. Marinko T. s sod.: Zdravljenje raka dojke z obsevanjem. Onkološki inštitut 2001.