Teratogenost

Anencefalija (nerazvitost možganov s sočasno nerazvitostjo možganske lobanje – nevrokranija) je lahko posledica različnih teratogenih dejavnikov, kot so ionizirajoče sevanje, nekateri virusi, zdravila (aminopterin) ali pa tudi pomanjkanje folne kisline v prehrani nosečnice.

Teratogénost (iz grške besede τέρᾰς, téras oz. τέρᾰτος, tératos - nakaz, pošast, spaka) je lastnost neke snovi oziroma drugega dejavnika (npr. sevanja), da povzroča strukturne, funkcijske, presnovne (metabolne) in vedenjske nepravilnosti pri zarodku oziroma plodu, če je nosečnica izpostavljena takemu dejavniku.[1] Pojem se uporablja tudi za nepravilnosti v razvoju živali[2] in rastlin.[3]

Človeški zarodki in plodi so občutljivi na delovanje teratogenih dejavnikov zlasti med 3. in 8. tednom po oploditvi.[4]

V glavnem delimo teratogene dejavnike na genetske dejavnike ter dejavnike iz okolja, ki so lahko kemične snovi, virusi in ionizirajoča sevanja. Teratogeni obeh skupin lahko delujejo vsak zase ali pa v medsebojni interakciji.[1]

Zgodovina

Prvi znani primeri o otrocih s prirojenimi okvarami in nepravilnostmi v obliki spisov, kipov in slik izhajajo še iz časa Antične Grčije. Prvi večji razcvet je teratologija doživela leta 1941, ko je Norman Gregg, avstralski oftalmolog, opisal virus rdečk kot nevaren teratogen: mnoge ženske, ki so v nosečnosti prebolele rdečke, so rodile otroke z različnimi nepravilnostmi oči, ušes in srca.[5] Konec 50-ih let je prišlo v Nemčiji do sprva nepojasnljivega porasta deformacij pri novorojencih (okoli 10.000 primerov),[6] kot je fokomelija, pri kateri se ne razvijejo proksimalni deli udov. Kasneje so raziskovalci v Nemčiji, Veliki Britaniji in Avstraliji neodvisno odkrili, da je talidomid, učinkovina s pomirjevalnim in uspavalnim delovanjem, vzrok za te deformacije. Talidomid tako predstavlja zgodovinsko prelomnico glede razumevanja zdravil v vlogi teratogenov.[7]

Epidemiologija razvojnih nepravilnosti

Manjša prirojena nepravilnost uhljev (mikrotija)

Pri novorojenčkih je incidenca večjih prirojenih nepravilnosti od 2-3 %, enaki delež nepravilnosti pa odkrijejo pozneje pri otrocih do 5. leta starosti. Manjše prirojene nepravilnosti (npr. mikrotija oz. majhni uhlji in pigmentirana področja), ki se pojavijo pri 15 % vseh novorojenčkov, niso nevarne ali drugače škodljive za zdravje osebka, vendar so dober pokazatelj (indikator) možnih večjih nepravilnosti: tako obstaja pri otrocih z eno manjšo nepravilnostjo okoli 3-odstotna verjetnost, da imajo tudi večjo prirojeno nepravilnost, pri otrocih z dvema nepravilnostima pa tudi do 10 %.[1]

V današnjem času so prirojene nepravilnosti glavni vzrok za smrt novorojenčkov, predstavljajo 21 % vseh vzrokov smrti. Prirojene nepravilnosti so rasno nediskriminatorne, tj. njihova incidenca ni odvisna od rase (torej ne glede na to, ali je osebek pripadnik bele, črne ali rumene rase).[1]

Pri 40–60 % vseh oseb s prirojenimi nepravilnostmi vzrok ni znan, pri 15 % so vzrok genetski dejavniki, pri 10 % okolijski dejavniki, pri 20–25 % pa je vzrok kombinacija genetskih in okolijskih dejavnikov; v slednjem primeru gre pravzaprav za večfaktorsko poligeno dedovanje oziroma dedovanje po mnogih genih, ki ga modificirajo dejavniki iz okolja.[1][8]

Vrste nepravilnosti

Deformacija stopal zaradi mehaničnih pritiskov (ekvinovalgus)

Malformacije so tip nepravilnosti, ki nastanejo med razvojem neke strukture, npr. med organogenezo (razvojem organov), tj. med 3. in 8. tednom po oploditvi. Posledica tega je lahko delna ali popolna odsotnost prizadete strukture, lahko pa tudi sprememba v delovanju.[1]

Disrupcije so morfološke spremembe že razvitih struktur kot posledica uničujočih procesov, kot so poškodbe žil zaradi volvulusa, tj. zasuka črevesja, ki zaradi stisnjenja žil okvari okrvni obtok in vodi v zaporo pretoka črevesne vsebine (ileus).[1]

Deformacije nastanejo kot posledica mehaničnih sil, ki delujejo na plod daljše časovno obdobje. Pogosto vključuje mišičnoskeletni sistem (npr. ekvinovalgus oz. deformacija stopala, pri katerem je peta dvignjena in zvrnjena navzven od medialne linije). Po rojstvu (postnatalno) se prizadete dele telesa sicer lahko povrne v normalno stanje (deformacije so torej lahko reverzibilne).[1]

Sindrom je skupek nepravilnosti (anomalij), ki imajo določen skupni vzrok. V smislu večjega števila anomalij predstavlja asociacija podoben pojem, le da gre v tem primeru za pojav dveh ali več anomalij, ki se skupaj pojavljajo bolj pogosto kot pa posamično. Primer tega je t. i. asociacija VACTERL, kjer lahko pride do nepravilnosti hrbtenice, anusa, srca, sapnika, požiralnika, ledvic in/ali udov (angleško vertebral, anal, cardiac, tracheoesophageal, renal and limb).[1]

Dejavniki, ki vplivajo na učinkovitost teratogenov

Pri dovzetnosti osebka za teratogene je pomemben predvsem njegov genotip, poleg tega pa tudi materin genom v smislu presnove zdravil in drog, odpornosti na okužbe (infekcije) in druge biokemijske procese.[4]

Zarodek ali plod je v različnih obdobjih različno občutljiv na dejavnike okolja. Poškodbe v prvih treh tednih razvoja so večinoma smrtne. Najbolj občutljivo obdobje za nastanek prirojenih nepravilnosti je obdobje organogeneze oz. razvoja organov, tj. med 3. in 8. tednom po oploditvi. Kljub temu se lahko nepravilnosti pojavijo tudi pozneje v razvoju, kar pomeni, da nobeno obdobje ni popolnoma varno pred zunanjimi vplivi. Vsak organ ima sicer tudi določeno kritično obdobje občutljivosti: organi, ki se razvijejo prej (kot je srce), so občutljivi prej kot pa tisti, ki se razvijejo pozneje (kot so zunanja spolovila), poleg tega pa imajo zapletenejši organi daljše tovrstno obdobje (npr. možgani).[7][4]

Sami teratogeni prav tako učinkujejo v različnih obdobjih razvoja: tako je talidomid učinkovit med 4. in 6. tednom, medtem ko je tetraciklin učinkovit pozneje.[7] Resnost prirojenih nepravilnosti je odraz količine teratogena in časa izpostavitve le-temu.[9]

Teratogeni dejavniki

Teratogene dejavnike delimo v glavnem na genetske in okolijske dejavnike. Pri slednjih je potrebno poudariti, da se med teratogene, ki delujejo na človeka, pogosto lahko šteje teratogene, ki delujejo na poskusnih živalih, ni pa to nujno. Poleg tega se tudi snovi in druge dejavnike, ki samo zavirajo rast ploda, ne more uvrstiti med teratogene, če ti ne povzročijo neke prenatalne (pred rojstvom) okvare.[2]

Genetski dejavniki

Pod genetske dejavnike spadajo monogenske bolezni, kot so hemofilija, mišična distrofija, cistična fibroza in Lesch-Nyhanov sindrom, ter kromosomske nepravilnosti. Pri slednjih gre lahko za napako v številu kromosomov, kot so poliploidija, monosomija (npr. Turnerjev sindrom) ter trisomija (npr. Downov sindrom), ali pa za napako v strukturi kromosomov (npr. podvojitve in translokacije); znani primer tovrstne okvare je t. i. mačji jok ali cri du chat, sindrom, pri katerem pride do delecije določenega dela 5. kromosoma, kar se izraža kot duševna nerazvitost (mentalna retardacija), mikrocefalija (majhnost glave) in jok, ki je podoben mijavkanju.[7]

Okolijski dejavniki

Patogeni mikrobi

Praživali vrste Toxoplasma gondii, obarvane po Giemsi

Mnogi patogeni mikrobi lahko povzročijo prirojene nepravilnosti. V preteklosti je bil nevaren virus rdečk, vendar je v sodobnem času postal veliko manj nevaren zaradi izboljšave diagnostike. Med znane viruse spadajo citomegalovirus, ki je smrtonosen za plod ali pa povzroči duševno nerazvitost (mentalno retardacijo), bakterija vrste Treponema pallidum (ki sicer povzroča sifilis) ter pražival vrste Toxoplasma gondii (ki sicer povzročajo toksoplazmozo). Slednja se prenaša preko slabo kuhane hrane, udomačenih živali (še posebej mačk) ter iztrebkov, pri plodu pa povzroča poapnenje (kalcifikacijo) možganov. Znani teratogeni mikrobi so še virus noric, virus humane imunske pomanjkljivosti (HIV) ter virus herpesa simpleksa.[10]

Ostali virusi, kot so virus hepatitisa B (HBV), virus mumpsa in virus ošpic, povzročajo povišano telesno temperaturo (hipertermijo) in so torej pirogenični. Slednja povzroča različne nepravilnosti, med drugim anencefalijo (nerazvitost možganov s sočasno nerazvitostjo možganske lobanje - nevrokranija), spino bifido (odprta nevralna cev), mikroftalmijo (nenormalno majhni zrkli) in duševno nerazvitost.[10]

Kemične snovi

Heiloshizo (»zajčjo ustnico«) povzročajo različni teratogeni, kot sta amfetamin in aminopterin, pa tudi nekateri virusi
Slika:BottlepourLBL.jpg
Alkohol prestavlja glavni vzrok za duševno nerazvitost

Kemične snovi, kot so zdravila in droge, so najbolj obsežen tip okolijskih teratogenov. Raziskava v ZDA je pred leti pokazala, da okoli 80 % vseh žensk uporablja različna zdravila (skupno okoli 900 zdravil), natančneje v povprečju 4 zdravila na nosečo žensko. Kljub temu ima relativno majhno število zdravil teratogeni potencial. Tako zdravilo je talidomid, učinkovina s pomirjevalnim in uspavalnim učinkom, ki lahko pri plodu povzroči amelijo (nerazvitost celotnega uda) ali meromelijo (nerazvitost dela uda ali telesa). Predstavlja tudi zgodovinsko prelomnico glede razumevanja zdravil v vlogi teratogenov.[11] Aspirin, najbolj uporabljeno zdravilo med nosečnostjo, lahko v večjih količinah prav tako povzroči okvare.[12] Pražna vrednost količine zdravila, pri kateri začne učinkovati kot teratogen, se giblje v območju mikrogramov (μg); tako znaša dnevna vrednost za izotretinoin, zdravila za zdravljenje aken, okoli 700 μg/dan.[13]

V sodobnem svetu predstavljajo droge, kot so LSD, fenciklidin (PCP oz. »angelski prah«), marihuana, alkohol in kokain, vse večji problem. Alkohol lahko povzroči različne okvare, od duševne nerazvitosti do strukturnih sprememb, ki jih v hujših primerih skupno imenujemo fetalni alkoholni sindrom (FAS), in je glavni vzrok za duševno nerazvitost. Incidenca FAS in drugih z alkoholom povezanih okvar je en primer na 100 novorojenčkov. Tudi kajenje tobaka povzroča prezgodnje porode in vedenjske motnje.[12]

Druge teratogene kemične snovi spadajo med hormone, endokrine motilce (endokrine disruptorje) ali težke kovine. Bolj teratogene kemikalije so še:[14]

Kemikalija Vrsta kemikalije Učinek
fenitoin (difenilhidantoin) zdravilo (antiepileptik) duševna nerazvitost, nepravilnosti v razvoju obraza
valproična kislina zdravilo (antikonvulziv, pomirjevalo) malformacije nevralne cevi, razne okvare srca, glave in udov
litij kovina okvare srca
amfetamin droga helioshiza (zajčja ustnica oz. razcepljena zgornja ustnica), palatoshiza (razcepljeno nebo), okvare srca
varfarin antagonist vitamina K mikrocefalija, hondrodistrofija (moten razvoj hrustanca dolgih kosti, ki vodi v pritlikavost)
izotretinoin analog vitamina A vitamin A embriopatija (mikrotija, nepopolno razvita spodnja čeljustnica, okvare srca
trimetadion zdravilo (antikonvulziv) palatoshiza, okvare srca, sečil, spolovil in okostja
androgeni hormoni maskulinizacija ženskih spolovil
dietilstilbestrol (DES) hormon (sintetični estrogen) okvare spolovil
svinec težka kovina zavrta rast, okvare živčevja
živo srebro težka kovina podobni simptomi kot pri možganski paralizi

Fizikalni dejavniki

Ionizirajoče sevanje je močan teratogen in lahko povzroči katerikoli tip prirojene nepravilnosti glede na odmerek sevanja in stopnjo razvoja med izpostavljenostjo. Znani primer tega izvira še iz napada z jedrskim orožjem na Hirošimo in Nagasaki v drugi svetovni vojni, kjer je radioaktivno sevanje povzročilo med drugim hude nepravilnosti v razvoju plodov.[11] Radiološki postopki diagnosticiranja, kot je radiografija, sicer ne škodujejo samemu zarodku oz. plodu, saj znaša ekvivalentna doza manj kot 50 mSv, pražna vrednost za povzročenje nepravilnosti pa znaša nad 200 mSv; izjeme so le postopki, ki vključujejo vnos radioaktivnih izotopov.[15]

Drugi dejavniki

Nekatere bolezni matere lahko povzročajo prirojene nepravilnosti. Primera tega sta sladkorna bolezen in fenilketonurija. Prav tako je nevarno pomanjkanje določenih hranilnih snovi, kot je pomanjkanje joda, ki je povezano z endemičnim kretenizmom,[16] in folne kisline (vitamin B9), ki je povezano z anencefalijo in drugimi okvarami živčevja. Vzrok za pomanjkanje folne kisline je največkrat pomanjkanje listnate zelenjave v prehrani v zimskem času. Pri materah z debelostjo (indeks telesne mase je večji od 30 kg/m2) obstaja dva- do trikrat večje tveganje za nastanek nepravilnosti.[17] Blage hipoksije (npr. zaradi visoke nadmorske višine) ne povzročijo hujših nepravilnosti,[18] medtem ko vdihovanje visokih koncentracij kisika lahko povzroči retrolentalno fibroplazijo (razraščanje fibroznega tkiva za očesno lečo, odstop mrežnice in zastoj rasti očes pri nedonošenčkih).[7]

Tudi očetje so pomembni pri nastanku nepravilnosti, saj je možnost za pojav genetskih dejavnikov večja pri starejših moških in moških, mlajših od 20 let, poleg tega pa se lahko nekateri okolijski teratogeni (npr. težke kovine) prenesejo preko semenske tekočine.[18]

Mehanizem delovanja teratogenov

Teratogeni (okolijski dejavniki) učinkujejo po različnih mehanizmih, kar vključuje odsotnost programirane celične smrti oz. apoptoze, motnje v selitvi (migraciji) celic, nezadostno ali preveliko proliferacijo celic (hipo- ali hiperplazija) ter odsotnost določenih receptorjev. Primer slednjega je testikularni feminizirajoči sindrom (AIS), pri katerem so odsotni receptorji za testosteron, posledica česar je ženski fenotip in moški genotip osebka.[7][9] Za razliko od mutagenov in karcinogenov, teratogeni v obliki kemičnih snovi (kot so zdravila) ne zahtevajo neposrednega stika z dedni materialom za svoje delovanje oz. ne povzročajo mutacije ali povečujejo število mutacij, ampak kvečjemu delujejo epigenetsko, spremenijo izražanje genov brez poseganja v strukturo DNK.[6]

Preventiva

Pomembno se je zavedati, da je mnogo razvojnih nepravilnosti mogoče preprečiti. Tako se lahko preko izogibanja alkohola, drog in raznih zdravil znatno zmanjša verjetnost za pojav tovrstnih okvar. Po drugi strani se lahko npr. z obogatenjem vode ali kuhinjske soli izognemo pojavu kretenizma, z nadomeščanjem folne kisline v prehrani pa anencefaliji, spini bifidi ipd. Standardna praksa pri izdaji receptov (tj. pisno navodilo zdravnika lekarnarju, kakšno zdravilo naj pripravi in/ali izda) je, da se pri ženskah v rodnem obdobju (še posebej pri mlajših) upošteva možnost nosečnosti zaradi teratogenega učinka nekaterih zdravil. Primer tega je npr. že omenjeni izotretinoin, ki se uporablja za zdravljenje aken, ki so prisotne predvsem v času pubertete, v katerem so dekleta že plodna. V skladu s tem se recepte za taka zdravila izdaja z največjo mero previdnosti.[18]

Teratogenost pri rastlinah

Nekatere rastline, kot so volčji bobi, proizvajajo določene teratogene alkaloide (npr. anagirin).

Tudi pri rastlinah se lahko obravnava teratogenost v določenih mejah. Primera razvojnih nepravilnosti sta strukturna sprememba hermafrodita v enospolni organizem ter pojav pelorije, tj. rastline, ki razvije radialno (aktinomorfno) simetrijo cvetov namesto normalne bilateralne (cigomorfne) simetrije. Obstajajo utemeljeni sumi smotrnosti uporabe pojma teratogenost pri razvojnih anomalijah rastlin, saj obstaja verjetnost, da predstavljajo le-te dejansko morfologijo in funkcijo prednikov, s tem pa so torej spremembe oziroma prehodi med variantami obrnljivi (reverzibilni), po drugi strani pa lahko predstavljajo novi ali bolj kompleksen tip rastline, kar pomeni, da predstavlja »teratogenost« v tem primeru napredek (progresijo) in ne nazadovanje (retrogradacijo).[3]

Nekatere rastline same proizvajajo teratogene snovi kot sekundarne presnovke. Taki primeri so volčji bobi (Lupinus) ter rodovi rastlin Veratrum, Conium in Leucaena, ki proizvajajo teratogene alkaloide, kot so anagirin, ciklopamin, mimozin in anabazin. Tako lahko zaužitje relativno majhnih količin volčjih bobov (tj. ~30 mg anagirina/kg hrane) privede do prirojene multiple artrogripoze (rigidnosti in deformacije večine sklepov) pri mladičih domačega goveda. Znane tovrstne rastline so še grahovci (Astragalus), tobakovci in rod Trachymene.[19]

Glej tudi

Opombe in reference

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 Sadler, Langman`s Medical Embriology, 2009, str. 113.
  2. 2,0 2,1 Shepard, T.H. & Lemire, R.J. (2004). Catalog of teratogenic agents, 11. izdaja. The John Hopkins University Press, str. xv.
  3. 3,0 3,1 Masters, M.T. (2009). Vegetable teratology. BiblioLife, str. 582-583. ISBN 978-0-559-13721-1
  4. 4,0 4,1 4,2 Sadler, str. 114.
  5. Lee, J.Y. & Bowden, D.S. (2000). "Rubella virus replication and links to teratogenicity". Clin. Microbiol. Rev. 13 (4): 571–87. PMID 11023958. doi:10.1128/CMR.13.4.571-587.2000. 
  6. 6,0 6,1 Varagić, V.M. & Milošević, M.P. (1997). Farmakologija, 13. izdaja. Beograd: Elit - Medica, str. 69. (srbsko)
  7. 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 7,5 Carlson, Human embryology and developmental biology, 1999.
  8. O'Rahilly, R. & Müller, F. (2001). Human embryology & teratology. New York: Wiley-Liss. ISBN 0-471-38225-6.
  9. 9,0 9,1 Sadler, str. 115.
  10. 10,0 10,1 Sadler, str. 115-117.
  11. 11,0 11,1 Sadler, str. 117.
  12. 12,0 12,1 Sadler, str. 8.
  13. Hunt, J.R. (1996). "Teratogenicity of high vitamin A intake". N. Engl. J. Med. 334 (18): 1197. PMID 8602195. doi:10.1056/NEJM199605023341814. 
  14. Sadler, str. 116-119.
  15. Brent, R. (2009). Pregnancy and Radiation Exposure. Health Physics Society (HPS). Pridobljeno 23.01.2010.
  16. Hollowel, J.G. & Hannon, W.H. (1997). "Teratogen Update: Iodine Deficiency, a Community Teratogen" (PDF). Teratology 55: 389–405. 
  17. Sadler, str. 119.
  18. 18,0 18,1 18,2 Sadler, str. 120.
  19. Keeler, R.F. (1984). "Teratogens in Plants". J. Anim. Sci. 58 (4): 1029–1039. 
  • Sadler, T.W. (2009). Langman`s Medical Embriology, 11. izdaja. Philadelphia etc.: Wolters Kluwer / Lippincott Williams & Wilkins, str. 113-120. ISBN 978-0-7817-9069-7
  • Carlson, B.M. (1999). Human embryology and developmental biology, 2. izdaja. St. Louis: Mosby.

Zunanje povezave