Дендрит нейрона

Типова структура нейрону: a. Дендрит b. Перикаріон c. Ядро d. Аксонний горбик e. Мієлінова оболонка f. Клітина Шванна g. Перехоплення Ранв'є h. Термінали аксону

Дендрит (від грец. δένδρον (déndron) — дерево) — це розгалужений відросток нейрону, який отримує інформацію через хімічні (або електричні) синапси від аксонів (або дендритів і соми) інших нейронів і передає її через електричний сигнал тілу нейрона (перикаріону), від якого виростає. Термін «дендрит» ввів до наукового обігу швейцарський учений William His у 1889 році.[1].

Сегмент дендрита пірамідального нейрону із stratum radiatum (CA1) гіпокампа. Червоним показані синапси на дендритних шипиках, а голубим — синапси на дендритному стовбурі.

Складність і розгалуженість дендритного дерева визначає те, скільки вхідних імпульсів може отримати нейрон. Тому одне із головних призначень дендритів полягає в збільшенні поверхні для синапсів, що дозволяє їм інтегрувати велику кількість інформації, яка надходить до нейрону. На дендритах знаходяться тисячі синапсів, мембрана яких містить спеціалізовані білкові макромолекули, рецептори, що реагують на появу нейромедіаторів із пресинаптичного нейрона у синаптичній щілині. Завдяки такій унікальній та складній морфології дендрити збільшують рецептивне поле[1] нейрону у 10-20 разів, що уможливлює значно більшу кількість синаптичних контактів (а отже і збільшує пропускну здатність) між нейронами.

Ультраструктура нейрону неокортексу миші: тіло нервової клітини, яке містить ядро (блакитний контур), оточене перикаріоном (помаранчевий контур) і дендритом (зелений контур). Поверхня перикаріона і дендрита покрита цитоплазматичною мембраною (зелений і помаранчевий контури). Середина клітини заповнена цитоплазмою та органелами. Масштаб = 5 µm.

Величезне різноманіття дендритних форм та розгалужень, як і відкриті нещодавно різні види дендритних нейромедіаторних рецепторів та потенціалзалежних іонних каналів (активних провідників), є свідченням багатого репертуару обчислювальних та біологічних функцій, які дендрит може виконувати в ході обробки синаптичної інформації по всьому мозку. З накопиченням нових емпіричних даних стає все більш очевидним, що дендрити відіграють ключову роль в інтеграції та обробці інформації, а також здатні генерувати потенціали дії та впливати на виникнення потенціалів дії в аксонах, постаючи як пластичні, активні механізми із складними обчислювальними властивостями. Дослідження того, як дендрити обробляють тисячі синаптичних імпульсів, що до них надходять, є необхідним як для того аби зрозуміти, наскільки, в дійсності, складним є один нейрон, його роль в обробці інформації в ЦНС, так і для виявлення причин багатьох психоневрологічних захворювань.</p.

Морфологія та функції

Тіло нейрона (сома) і дендрити — це дві головні ділянки нейрону, які сприймають вхідні імпульси з інших нейронів. Згідно з класичною «нейронною доктриною», запропонованою Рамоном-і-Кахалем, інформація крізь більшість нейронів протікає в одному напрямку (ортодромічний імпульс) — від дендритних гілок і тіла нейрона (що є рецептивними частинами нейрону, до яких імпульс входить) до єдиного аксону (що є ефекторною частиною нейрону, з якої імпульс виходить). Таким чином, більшість нейронів мають два типи відростків (нейритів): один або більше дендритів, що реагують на вхідні імпульси, і єдиний аксон, що проводить вихідний імпульс. Втім, з відкриттям антидромічних імпульсів (які протікають від аксона до соми і до дендритів) та дендритних потенціалзалежних каналів, уявлення про природу дендритів почалось змінюватись.

Суттєва відмінність між дендритним деревами та іншими подібними деревовидними структурами у природі це та, що дендритні мають більше ступенів свободи. Тож для того щоб зрозуміти вплив морфології дендритів на їх електрично-обчислювальні властивості слід брати до уваги той факт, що нейрон це тривимірна структура. Внаслідок такої складності, роль дендритної структури виходить далеко за межі просто бути місцем синаптичних контактів. Вже для Рамона-і-Кахаля було очевидним, що розгалуженість дендритів відображає кількість контактів, які один нейрон може мати з іншими нейронами. Нейрон, без дендритів, маючи сферичне клітинне тіло, володів би дуже обмеженою площею поверхні для отримання вхідних імппульсів. Тому дендрити є ніби розширенням тіла нейрону, збільшуючи його площу поверхні без надмірного збільшення об'єму клітини. Так, 97% площі поверхні мотонейрону (виключаючи аксон) є дендритною.

Дендрити займають 370 000 μm2 площі поверхні, разом з тим надаючи 300 000 μm2 для синаптичних входів[2]. Щоб надати еквівалентну поверхню, сферичне клітинне тіло мало б мати діаметр 340 μm, а об'єм 20 000 000 μm3.[3].Той факт, що 80% площі поверхні найближчих до соми дендритів мотонейрона вкрита синапсами, свідчить, що збільшення площі поверхні дійсно є значущим для збільшення кількості вхідних імпульсів до нейрону, разом з тим дозволяючи вмістити більшу кількість нейронів в безпосередній близькості один до одного і розширити їх досяжність для більшого різноманіття аксонів від інших нейронів.[4]

Функціональні та морфологічні відмінності між аксонами та дендритами[5].
Аксони Дендрити
За рідкісними винятками, кожен нейрон має аксони. Більшість нейронів мають дендрити.
Аксони з'являються першими під час нейрональної диференціації. Тільки коли аксони сформувались, починають диференціюватись дендрити.
Аксонні початкові сегменти відділені спеціальною плазматичною мембраною, що містить високу щільність іонних каналів і особливу організацію цитоскелету. Дендрити неперервні з соматичною цитоплазмою і точка переходу між ними важко розрізнима.
Аксони, зазвичай, мають циліндричну форму із круглим або еліптичним поперечним перерізом. Дендрити мають конусоподібну форму та невеликі відростки, шипики, що надають йому неправильний поперечний переріз.
Великі аксони мають мієлінову оболонку, товщина якої пропорційна розміру аксона. Дендрити не мієловані, хоча рідко деякі з них мають кілька шарів мієліну.
Розмір аксону залежить від нейрофіламенту та кількості мікротрубочок, із перевагою нейрофіламентів у великих аксонах. Дендритний цитоскелет є менш організованим, а мікротрубочки переважають навіть у великих дендритах.
Мікротрубочки в аксонах мають однорідну полярність, із плюс-кінцями, віддаленими від соми. Мікротрубочки в найближчих дендритах мають змішану полярність, із плюс- та мінус-кінцями зовні спрямованими до соми.
Аксонні міркотрубочки збагачені тау-білками. Дендрити можуть мати кілька тау-білків, але вони мають багато en:MAP2, яких нема в аксонах.
Зрілі аксони не мають рибосом, хоча кілька й можуть бути наявні в початковому сегменті. В дендритах наявні ендоплазматичний ретикулум та цитоплазматичні полісоми, разом із великою кількістю специфічних мРНК.
Аксонні гілки віддалені від соми Дендрити розпочинають своє розгалуження близько біля соми
Аксонні гілки утворюють тупі кути і мають діаметри, схожі з батьківським стовбуром. Дендритні гілки утворюють гострі кути і мають діаметри, що є меншими від батьківського стовбуру.
Аксони мають пресинаптичні утворення, що знаходяться на кінці аксонних гілок. Дендрити мають велику кількість постсинаптичних утворень, шипиків, які виходять із дендритного стовбура.
Потенціали дії зазвичай виникають в аксонному горбику і активно розповсюджуються від соми. Хоча дендрити здатні генерувати потенціали дії, частіше вони модулюють електричний стан соми та початкового сегменту аксона.
Традиційно, аксони спеціалізовані для проведення збудження та синаптичної передачі сигналу, є нейронний «вихід». Дендритна архітектура найкраще прилаштована для інтеграції синаптичних імпульсів з безлічі входів, є нейронний «вхід».
Реконструкція клітини Пуркіньє
Реконструкція зірчастого нейрона

Структура і типи

На відміну від аксонів, дендрити мають високий вміст рибосом і утворюють відносно локальні з'єднання, неперервно галузяться у всі сторони та звужуються, що веде до зменшення в розмірах дочірніх відростків на кожній гілці. Також, на відміну від рівної поверхні аксонів, поверхня більшості дендритів усіяна виступаючими маленькими органелами, які називаються дендритними шипиками і які володіють високою пластичністю: здатні народжуватись і гинути, змінювати свою форму, об'єм і кількість на протязі короткого відрізку часу. Серед дендритів є ті, які усіяні шипиками (пірамідальні нейрони), як і ті, які шипиків не мають (більшість інтернейронів), досягаючи максимальної кількості шипиків у клітинах Пуркіньє — 100 000 шипиків, тобто близько 10 шипиків на 1 пм. Інша відмінна риса дендритів в тому, що вони характеризуються різною кількістю контактів (аж до 150 000 на дендритному дереві у клітині Пуркіньє) та) та різними типами контактів (аксон-шипик, аксон-стовбур, дендро-дендритні).

Пірамідальний нейрон гіпокампу. На зображенні чітко помітно відмінну рису пірамідальних нейронів — один аксон, апікальний дендрит, що знаходиться вертикально над сомою (внизу на зображенні) і безліч базальних дендритів (зверху), які поперечно розходяться від основи перикаріону.

Одна з прийнятих, але і найважчих, в нейробіології класифікацій нейронів (започаткована Кахалем) ґрунтується на їх дендритній структурі і густоті. Однак, з іншого боку, є нейрони, які не мають дендритів (адендритні нейрони), але тільки розгалужені аксони (напр., нейрони дорзального корінцевого ганглія і симпатичного ганглія), а є нейрони із надто складними дендритами. До нейронних типів із найбільш характерними дендритними формами входять[6]:

  1. Біполярні нейрони, в яких два дендрити відходять в протилежних напрямках від соми;
  2. Деякі інтернейрони, в яких дендрити розходяться у всіх напрямках від соми;
  3. Пірамідальні нейрони (також відомі, як біконічні), — головні збуджувальні клітини у мозку, — що мають характерну пірамідну форму клітинного тіла і в яких дендрити поширюються в протилежні сторони від соми, покриваючи дві перевернуті конічні площі: вверх від соми простягається великий апікальний дендрит, що піднімається крізь шари, а вниз — безліч базальних дендритів, які простягаються латерально.
  4. Клітини Пуркіньє у мозочку, дендрити яких виходять із соми у формі плоского віяла.
  5. Зірчасті нейрони, дендрити яких виходять з різних боків соми, утворюючи форму зірки.

У зв'язку із великою кількістю типів нейронів і їх дендритів, доцільно розглянути морфологію дендритів на прикладі одного конкретного нейрону — пірамідальної клітини. Пірамідальні нейрони знаходяться в багатьох регіонах мозку ссавців: гіпокамп, мигдалина, неокортекс. Ці нейрони є найбільш рясно представлені в корі головного мозку, складаючи більше ніж 70-80% всіх нейронів ізокортексу ссавців. Найбільш популярними, і тому краще дослідженими, є пірамідальні нейрони 5 шару кори: вони отримують надзвичайно потужний потік інформації, що пройшла через різні попередні шари кори, і мають складну структуру на поверхні м'якої мозкової оболонки («апікальний пучок»), яка отримує вхідні імпульси із ієрархічно відокремлених структур; далі ці нейрони надсилають інформацію до інших кіркових і підкіркових структур. Хоча, подібно до інших нейронів, пірамідальні клітини мають апікальні та базальні дендритні пучки, їм також притаманні додаткові відростки вздовж апікальної дендритної осі — це т.зв. «нахилений дендрит» (oblique dendrite (en)), який раз або двічі розгалужується від основи. Особливістю дендритів пірамідальних нейронів є також те, що вони можуть надсилати ретроградні сигнальні молекули (напр., ендоканабіноїди), які проходять в зворотному напрямку крізь хімічний синапс до аксону пресинаптичного нейрону.[7]

Хоча часто дендритні гілки пірамідальних нейронів порівнюють із гілками типового дерева, вони такими не є. Тоді як діаметр гілок дерева градуювально звужується з кожним поділом і стає все більш коротким, діаметр кінцевої гілки дендрита пірамідальних нейронів є значно тоншим аніж її батьківська гілка і ця кінцева гілка часто є найдовшим сегментом дендритного дерева. Тим більше, діаметр кінцевого дендрита не є звуженим, на відміну від апікального стовбура чи гілок дерева: він має <1 μm в діаметрі, як в точці з’єднання з головним апікальним стовбуром, так і на своєму віддаленому кінці, 100 μm від стовбура. Така унікальна геометрія дендрита добре підходить для електричної сегментації та окремої обробки інформації в цих сегментах, оскільки тут синаптичні струми зібрані із відносно великої площі в межах регіону з високим опором. Тож навіть відносно невеликий синаптичний струм, що надходить в дендритне закінчення генерує тут значну деполяризію, достатню для породження локального дендритного потенціала дії.[8]

Види дендритних розгалужень.

Розгалуження

Своєю функціональністю та високою рецептивністю дендрити завдячують складній геометричній розгалуженості. Дендрити одного нейрону, взяті разом, називаються «дендритним деревом», кожна гілка якого називається «дендритною гілкою». Хоча інколи площа поверхні дендритної гілки може бути досить обширною, найчастіше дендрити знаходяться у відносній близькості від тіла нейрона (соми) з якого виходять, сягаючи в довжину не більше 1-2 μm. Кількість вхідних імпульсів, які даний нейрон отримує, залежить від його дендритного дерева: нейрони, що не мають дендритів, контактують лиш з одним чи кількома нейронами, тоді як нейрони із великою кількістю розгалужених дерев здатні приймати інформацію від безлічі інших нейронів. Найбільш складну і красиву дендритну форму мають клітини Пуркіньє, дерево на яких має близько 400 верхівок, тоді як α-мотонейрони в спинному мозку кішки мають лише 8-12 дендритних дерев, кожне з близько 30 верхівками.[9].

Рамон-і-Кахаль, вивчаючи дендритні розгалуження, дійшов висновку, що філогенетичні відмінності в специфічних нейрональних морфологіях підтримують відношення між дендритною складністю і кількістю контактів[10]. Складність та розгалуженість багатьох типів нейронів хребетних (як то пірамідальні нейрони кори, клітини Пуркіньє мозочка, мітральні клітини нюхових цибулин) зростає із збільшення складності нервової системи. Ці зміни пов'язані як із потребою для нейронів формувати більше контактів, так і з необхідністю контактувати із додатковими нейронними типами в конкретному місці нейронної системи.

Відтак, саме спосіб зв'язаності між нейронами є однією з найбільш фундаментальних властивостей їх багатоманітних морфологій[11], і саме тому дендрити, які формують одну з ланок цих зв'язків, визначають різноманіття функцій та складність конкретного нейрону.

Морфологія дендритів визначає не тільки кількість і тип контактів, які може утворити даний нейрон з іншими нейронами, але і його обчислювальні операції. Як моделювання, так і електрофізіологічні дослідження поведінки нейронів in vitro та in vivo, продемонстрували, що нейрони з більш складною морфологією (більші і розгалуженіші дендритні дерева, більше гілок і шипиків) характеризуються пачковою пульсацією, тоді як нейрони із більш простішою морфологією мають тенденцію до тонічних спайків.[12][13] Також морфологія дендритів має суттєвий вплив на поширення потенціалу дії, виявлення дендритами співпадінь у вхідних синаптичних імпульсах[14][15]

Тривимірний розподіл дендритних гілок також має важливе значення для визначення типу інформації, яка надходить до нейрону. Тоді як нейрон із дендритними деревами, локалізованими лише в даному шарі кори, можуть отримати дуже обмежену кількість та різноманітність контактів, то нейрони із розширеними дендритними гілками, простягаючимися в інші шари (напр., як великі пірамідальні нейрони) здатні отримувати значно більш різноманітні та складніші вхідні імпульси.[16]

Але розгалуженість та різноманіття дендритної морфології також має і обмежувальний вплив на нейронні обчислення, зокрема на ефективність вхідних синаптичних імпульсів (синаптичну інформаційну ефективність, SIE[17]): нейрони з більш розгалуженими дендритними деревами характеризуються більш різким та швидким зменшенням синаптичної ефективності (амплітуди синаптичних потенціалів) вздовж шляху від віддаленого місця синаптичного входу до соми, ведучи до загасання синаптичного потенціалу.[18] Втім, значна нелінійність дендритів, — яка зумовлена наявністю потенціалзалежних іонних каналів, — здатна подолати це загасання, підтримуючи та підсилюючи імпульс на різних рівнях дендритного дерева.[19]

Діаметр і довжина

Діаметр дендритів близько біля соми має кілька μm, стаючи меншим 1 μm коли вони поступово гілкуються. Багато типів дендритів усіяні безліччю крихітних відростків, дендритними шипиками, які утворюють надзвичайно тонкі (~0,1 μm) і короткі (1 μm) дендритні гілочки. Ці шипики є головною мішенню для збудливих синаптичних входів і відіграють важливу роль у нейронній пластичності. Довжина самих дендритних дерев коливається від надзвичайно коротких (100–200 μm, як у шипикових зіркових клітинах кори ссавців) до досить великих (1-2 mm, як у спинному α-мотонейроні). Загальна довжина дендрита може досягати 104 μm (1 см) і більше[20][21]

Фізіологія

Морфологія дендритів надає їм унікальні електричні та пластичні властивості, і, як наслідок, обумовлює варіації в обчислювальних властивостях самих нейронів. Якщо, наприклад, розглядати дендрити як пасивні провідники (класичне уявлення), то різноманітна дендритна морфологія впливає лише на частоту нейронного випалу (firing). Однак, якщо розглядати активну електричну провідність в дендритах (сучасне уявлення), то стає очевидним вплив морфології дендритів: виникає варіація випалів між пачками (bursts) та регулярними формами пульсації[22][23], чи відбувається вплив на зворотне поширення потенціалів дії.[24]

Електрично, дендрити можуть бути охарактеризовані через їх пасивні властивості («кістяк»), до яких додані (нелінійні) синаптично- і потенціал-залежні іонні канали. Пасивний (близький до потенціалу спокою) кістяк дендрита характеризується питомим мембранним опором, Rm дендритів, який є відносно високим (1000-100 000 Ω·см2), що означає, дендритна мембрана є діелектриком високого спротиву. Із питомою ємністю, Cm в приблизно 1 мкФ/см2, мембранна часова стала, τm (яка визначає часовий інтервал для інтеграції синаптичних вхідних імпульсів) є порядка τm = RmCm = 10-100 мс. Залежно від типу і морфології, площа поверхні мембранного дендритного дерева коливається від 20 000 до 750 000 μm2, об'єм може досягати до 30 000 μm3, довжина — 10 mm (напр., в поперекових мотонейронах). Внутрішньоклітинна цитоплазма та зовнішньоклітинне середовище дендритів містить іони, які здатні проводити електричний струм.[25] Дендритна мембрана також здатна проводити струм через специфічні трансмембранні іонні канали, але струм, який проходить через мембрану зустрічає значно більший опір, аніж вздовж внутрішньої серцевини. Окрім мембранних каналів (мембранний опір), дендритна мембрана здатна накопичувати іонні заряди, тобто функціонувати, як конденсатор.

Осьовий (поздовжній) опір дендритної цитоплазми, Ri, коливається від 70 до 300 Ω·см, що разом із малими вимірами віддалених гілок, передбачає великий вхідний опір (імпеданс) в дендритах. Збільшення дендритного діаметра з наближенням до соми означає великий коефіцієнт загасання (~100) пікового синаптичного потенціалу, коли той поширюється від початку у віддаленій дендритній точці до соми. Мембранний та цитоплазматичний питомий опір обумовлюють також внутрішній опір Rin в кожній даній точці на дендритному дереві: Rin може змінюватись від 1 MΩ (товщі та просочуючіся дендрити) до 1000 MΩ (тонкі відростки, як шипики). Найбільші значення Rin в дендритах передбачають, що мала збуджувальна синаптична зміна провідності (~1 нСм) приведе, локально, до значної (в кілька десятків мВ) зміни потенціалу[26].

Дендрити, відтак, є електрично розподіленими «механізмами», і тому нейрони це не ізопотенційні сфери, — як їх моделювали в класичних теоріях, — бо між різними регіонами дендритного дерева (і соми) може існувати десятикратна різниця напруг, як результат локального синаптичного входу до дендритів

Деякі типові розміри дендритів для різних типів нейронів [27]
Нейрон Середній діаметр соми (μm) К-сть дендритів на сомі Діаметр близьких до соми дендритів (μm) Кількість точок розгалуження Діаметр віддалених від соми дендритів (μm) Протяжність дендритуא (μm) Загальна довжина дендрита (μm)
Гранулярні клітини мозочка (кішка) 7 4 1 0 0,2-2 15 60
Зірчасті амакринові клітини (резус) 9 1 1 40 0,2-2 120 --
Гранулярні клітини зубчастої звивини (щур) 14 2 3 14 0,5-1 300 3200
CA1 пірамідальна клітина (щур) 21 11,900
базальні дендрити 5 1 30 0,5-1 130 5500
s.radiatum 1 3 30 0,25-1 110 4100
s.lacunosum-moleculare 15 0,25-1 500 2300
Клітини Пуркіньє мозочка (морська свинка) 25 1 3 440 0,8-2,2 200 9100
Довгоаксонна клітина блідої кулі (людина) 33 4 4 12 0,3-0,5 1000 7600
Клітини Мейнерта зорової кори (макака) 35 15 400
базальні дендрити 5 3 250 10 200
апікальні дендрити 1 4 15 2-3 1800 5 200
Альфа-мотонейрон спинного мозку (кішка) 58 11 8 120 0,5-1,5 1100 52 000

א Середня відстань від тіла клітини до кінчиків найдовших дендритів

Дендритні синапси

3D реконструкція складного дендритного шипика із синапсами (червоний) та полірибосомами (чорний).

Хоча дендрити прилягають до багатьох аксонів та ін. дендритів, передача сигналу відбувається головним чином в синапсах. Синапси можуть перебувати безпосередньо на поверхні дендриту (т.зв. стовбурові синапси), або на дендритних шипиках.

Шипиковий дендрит із CA1 stratum radiatum. Збуджувальні синапси показані червоним, інгібуючі — синім.
Дендрити, синапси і шипики візуалізовані за допомогою GFP і зняті наживо з використанням конфокального лазерного скануючого мікроскопу (LSCM)

До 1960-х вважалось, що взаємодія в нервовій системі є односторонньою — від аксона до дендрита до соми і що тільки аксони можуть бути пресинаптичними. Відповідно до цього уявлення виділяли такі синаптичні звязки, як: аксо-дендритні (між аксоном і дендритом), аксо-соматичні (між аксоном і клітинним тілом), аксо-аксонні (між двома аксонами) і аксо-шипикові (між аксоном і шипиком)[28]. Але в 1966 році, В.Ролл теоретично передбачив, а його колеги надали фізіологічні докази існування нового і неочікуваного синаптичного звязку, який вони виявили в нюховій цибулині — дендро-дендритного синапсу. Ці синапси утворюються між дендритами мітральної та гранулярної клітин. Обидва компонента синапса є дендритними по своїй природі, але ще більш дивним було те, що самі ці синапси є реципрокними (взаємнообумолюючими), тож обидві клітини діяли як пресинаптичні нейрони[29].

Це відкриття було настільки одночасно незвичним і важливим, що десятиліття після його публікації нейробіологи згадували про нього, як «тиху революцію» у розумінні нейронів та дендритів: «Нове уявлення про нейрон [яке випливає з цього відкритя], полягає в тому, що дендрит це аж ніяк не пасивна рецептивна поверхня, але також може поставати пресинаптичним, таким, що передає інформацію до інших нейронів через дендроденритні синапси»[30]. Інший рідкісний випадок синаптичного контакту, це «autapse», коли аксон утворює синапс із власним дендритним деревом, але цей тип зв'язку наразі мало зрозумілий[29]..

Загалом прийнято виділяти кілька синаптичних типів на дендритах[31]:

  1. Varicosities (варикозно розширені) — синапси, найбільше яких на амакринових клітинах сітківки, а також серед деяких інтернейронів.
  2. Filopodia (філоподії). Всі нейрони короткий час мають дендритні філоподії протягом розвитку: вони є дуже динамічними, розширюючись та втягуючись протягом кількох хвилин. Однак після періоду розвитку нейрона філоподії зникають, відтак, беручи роль у синаптогенезі (формуванні синапсів між нейронами), часто утворюючи слабкі контакти. Після розвитку нейрона філоподії заміняються стовбуровими синапсами.
  3. Synaptic crests (синаптичні гребінці) формуються двома аксонами з обох сторін тонкої ламелярної шиї гребінця.
  4. Thorny excrescences (тернисті нарости) утворюють 90% дендритних відростків на близьких до соми апікальних дендритах.
  5. Rasemose appendages (гроновидні відростки)
  6. Corralline excrescenec (коралові відростки)

Шипики

Синаптичні спеціалізації дендритів. а) Дендритні варикози (тонкий дендрит амакринових клітин сітківки)b) Філоподія c) Безчерешкоий, обрубок і гачкуватий шипик (типовий для пірамідальних нейронів кори та зубчастого ядра мозочка) d) Шипик на тонкій ніжці, грибоподібний та бурнечка (типовий для кори та нюхової цибулини) e) Розгалужені шипики, кожна гілка яких має свій власний пресинаптичний об'єкт (типово для CA1 та CA3 пірамідальних нейронів, гранулярних клітин зубчастої звивини та клітин Пуркіньє мозочка) f) Тернисті відростки із поділеними на частини дендритними виступами (типові для CA3 пірамідальних клітин та нейронів зубчастої звивини) g) Китицеподібні розалужені дендритні сегменти із синаптичними варикозами, що закінчуються цибулино-подібними кінцями (типові для нейронів нижньої оливи та латерального колінчатого тіла) h) Коралеподібний наріст з дендритними варикозами, що розтягуються в чисельні тоненькі відростки (типові для дендритів нейронів зубчастого та латерального вестибулярного ядер)

Вирішальний чинник для здатності нейронної мережі зберігати інформацію є кількість різних нейронів, що можуть бути синаптично з'єднані[32]. Одним з головних чинників збільшення різноманіття форм синаптичних зв'язків у біологічних нейронах є існування дендритних шипиків, відкритих 1888 року Кахалем[33]. Він же вперше висунув припущення, що шипики виконують функцію збільшення поверхні для синаптичних контактів з аксонами, що знаходяться на далекій відстані від дендритів: «…дендритні шипики відіграють головну роль у збільшенні поверхні з'єднань протоплазматичного розгалуження [тобто, дендритного дерева], виступаючи, щоб з'єднатись з віддаленими нервовими волокнами, які не можуть безпосередньо з'єднатись із дендритним відростком[34]

У 1904 році Кахаль зробив припущення, що шипики можуть зберігати електричний заряд, що виникає в результаті нейронної активності, тим самим заклавши основи розуміння синаптичної пластичності[35]. Як показали пізніші дослідження, шипики розширюють доступність даного дендрита для більшої кількості аксонів, при цьому не надто збільшуючи об'єм мозку. Хоча більшість шипиків містять один синапс, існують шипики з кількома синапсами. Відношення реального синапса до числа потенційних синапсів (т.зв. коефіцієнт заповнення) для пірамідальних нейронів кори рівне 0,26 у неокортексі і 0,22-0,34 у гіпокампі[36] Це означає, що дендритні шипики відіграють суттєву роль у визначенні того, які аксони утворюють контакти з дендритом.[37]

Шипики знайдені в різних місцях нейронної системи, не тільки в корі головного мозку, а в деяких випадках, як наприклад, на клітинах Пуркіньє в мозочку, вони майже схожі до кіркових шипиків. Втім, найбільш важливі вони в корі головного мозку, оскільки тут вони пов’язані із 75% всіх синапсів[38]

Різні регіони дендритних гілок мають різну щільність шипиків. До прикладу, CA1 пірамідальні нейрони в щура мають 30,000 шипиків, 55% яких зосереджені в stratum radiatum, а 40% — в stratum oriens Щільність шипиків на латеральних гілках апікального стовбура в stratum radiatum досягає, в середньому, 3 на 1 μm дендриту[39]. Віддалені дендрити базального конусу мають подібну щільність шипиків, тоді як в нижчому апікальному пучку їх щільність значно нижча. Апікальний стовбур в stratum radiatum сам по собі має найбільшу щільність шипиків — 7 шипиків на 1 μm[40]. Найбільш близькі від соми дендрити пірамідального нейрона отримують інгібіторні вхідні імпульси, тому ці регіони, так само як і сома, позбавлені шипиків. У дорослого мозку щільність простих шипиків значно варіюється, від 0,01 μm3 до більш ніж 1,5 μm3 [41] Той факт, що різні регіони дендритної гілки мають різну щільність шипиків свідчить про відмінності у з'єданннях з різними збуджуючими вхідними синапсами.[42]

Діаметр шипиків коливається від 0,1 до 0,4 µm, а довжина від 0,4 до 2 µm. В більшості регіонів мозку, шипики мають два входи — збуджуючий та інгібіторний. Втім, в полі CA1 гіпокампа, кожен шипик пірамідальної клітини має тільки один синапс, збуджуючий.[43]

Цитоскелетна будова дендритного шипика

Дендритні шипики формують біохімічний та електричний сегмент, де сигнали, що надходять, вперше інтегруюються та обробляються. Шия шипика розділяє його голову від іншої частини дендрита, тим самим роблячи шипика окремим біохімічним та обчислюючим регіоном нейрону. Подібна сегментація відіграє ключову роль у вибірковій зміні сили синаптичних звязків протягом навчання та запам'ятовування [44][45] Із шипиками також повязані патологічні зміни, оскільки їх щільність зменшується при багатьох вікових та психоневрологічних захворюваннях, (як деменція, хронічний алкоголізм, шизофренія, трисомія).[40].

У нейробіології також є приянтою класифікація нейронів на основі існування шипиків на їх дендритах. Ті нейрони, які мають шипики, називаються шипиковими нейронами, а ті, які їх позбавлені — безшипиковими. Між ними існує не тільки морфологічна відмінність, але й відмінність у передачі інформації: шипикові дендрити найчастіше є збуджувальними, а безшипикові — інгібуючими.[46]

Хоча шипики важко вивчати за нормальних умов, накопичено ряд даних, котрі дозволяють зробити припущення про існування різних популяцій стабільних та більш пластичних шипиків in vivo і що ці популяції можуть змінюватись з досвідом[47]. Існує кілька здогадів, що саме ці, динамічні шипики можуть брати участь в навчанні, тоді як більш великі, стабільні шипики можуть виконувати роль зберігачів накопичених спогадів[48]. Повторювана активація малих шипиків веде до тривалого збільшення в їх розмірах та сприйнятливості до глутамату[49]. І навпаки, незначна активація AMPA рецепторів стабілізує шипики, натякаючи на подвійну роль активації глутамт-рецептору в підтримці структурної пластичності[50]

На відміну від дендритів, шипики також швидше реорганізуються і змінюються.[51] Їх пластичність залежить від актинових нитей і скоріш за все корелює з навчанням.[52] Багаті актином шипики характеризуються особливими морфологічними змінами, що пов’язані із довготривалою потенціацією (LTP) і відіграють ключову роль в навчанні. [53][54]

Загальні властивості дендритів [55]
Морфологія Фізіологія Синаптологія
Діаметр біля соми: 1-6 μm Пасивні властивості дендритів К-сть синапсів/нейрон: 500–200 000
Діаметр на віддалених кінцях: 0,3-1 μm Мембранний опір (Rm): 1-100 кΩ·см2 Тип І (збуджувальні): 60%-90%, головним чином на шипиках
Середня довжина шляху: 0,15-1,5 mm Ri): 70-300 Ω·см2 Тип II (інгібуючі): 10%-40%, біля соми, лише деякі на шипиках
Загальна дендритна довжина: 1-10 mm Мембранна ємність (Cm): 1-2 мкФ/см2
Дендритна площа: 2000-750 000 μm2 Мембанна часова стала (τm): 1-100 мс Збуджувальний синаптичний вхідний імпульс:
Дендритні дерева/нейрон: 1-16 Дендритна просторова стала (λ): 0,2-1 мм AMPA: gпік: 0,1-0,3 нс: tпік: 0,3-1 мс
Дендритні кінці/нейрон: 10-400 Електротонічна довжина (L = x): 0,2-2 (може збільшуватись з відстанню від соми)
Дендритні шипики/нейрон: 300–200,000 Вхідний опір соми (RN): 1-103 ΩM NMDA: gпік: 0,05-0,5 нс: tпік:5-50 мс
Щільність шипиків/1 μm дендрит: 0,5-14 Вхідний опір на кінцях (RT) 102−103 ΩM
Довжина шипика: 0,1-2 μm Коефіцієнт загасання напруги: Інгібуючий синаптичний вхідний імпульс:
Діаметр шиї шипика: 0,04-0,5 μm сома → кінець: 1,1-2 ГАМКА: 0,4-1 нс; tпік: 0,2-1,2 мс
Діаметр голови шипика: 0,3-1 μm кінець → сома: 2-15 ГАМКB: 0,1-0,3 нс; tпік: 40-150 мс
Об'єм шипика: 0,0005-0,3 μm 2
Активні властивості дендритів
Ca2+ канали (L, N, P типи) — локальний дендритний Ca2+ спайк
Ca2+концентрація в шипиках
Na+ канали: Швидка активація/інактивація — підтримує
сому → дендритний зворотнопоширюючийся ПД
K+ канали, IA, та змішані струми, Ih — Збільшення
щільності з відстанню від соми — «поглиначі ударів», нелінійність, часове нормування

Пасивна електрична провідність

На протязі кількох десятиліть — незважаючи на їх мофрологічну складність — дендритні дерева моделювались при розрахунках, як єдина точка і розглядались більшістю нейробіологів як прості і пасивні механізми передачі сигналів (зміна мембранного потенціалу) до соми, яка ці сигнали інтегрує в лінійний спосіб і відсилає до аксону, який і генерує потенціал дії[56]. Втім, незабаром стало очевидним, що пасивні властивості дендритів, разом з їх складною геометрією, дозволяють нейронам інтегрувати їх вхідні імпульси в нелінійний спосіб.

Електротонічний потенціал

Аби зрозуміти, який саме внесок роблять дендрити у нейронну обробку інформації згідно з уявленням дендриту, як пасивного механізму, слід мати на увазі, що нейрони генерують два типи електричних потенціалів: електротонічний потенціал і потенціал дії. Електротонічний потенціал — це локальний потенціал, який не розповсюджується активно, але пасивно поширюється внаслідок зміни в іонній провідності (сенсорній або синаптичній, яка породжує електричний струм).

Для того, щоб збагнути ключову відмінність електротонічного потенцілу від потенціалу дії, — необхідну для розуміння того, як нейрон передає інформацію, — слід розріняти між активним і пасивним проходженням потенціалів. Вілфрід Ролл (Wilfrid Rall) у 1960-х рр.[57][58] для опису пасивного електротонічного потенціалу, що експоненціально зменшується проходячи уздовж ділянки мембрани, використав більш широкий термін «поширення» (spread), що позначав локальні струми, які існують до потенціалу дії; цей термін по своїй широті також може застосовуватись і до потенціалу дії. Тоді як для опису власне потенціалу дії Ролл використовував термін «розповсюдження» (буквально «розмноження») (propagation), оскільки він точніше відповідає сутності потенціалу дії: проходження послідовними активними процесами відтворення самого себе. Отож, електротонічні сигнали (напр., струм або потенціал) — це сигнали, які не обумовлені активними, потенціал-залежними властивостями мембрани, але її пасивними, RC властивостями. Однак, з відкриттям перших потенціал-залежних іонних каналів в дендритах і їх здатності породжувати ПД (див. далі), стало очевидним що дендрити (більшість з них) не підходять під термін «електронічні», але тим не менше він виявився досить корисним для розуміння дендритної електричної провідності і широко використовується по-нині.

Кабельна теорія дендритів

Розуміння того, як інформація сприймається та кодується активними дендритними деревами неможлива без розуміння моделі пасивних дендритів. Більше того, за певних умов, напр., для малого синаптичного вхідного імпульсу, потенціалзалежні нелінійності не відіграють значної ролі і дендрит діє як пасивна структура.

В 1960-х та 1970-х рр. американський математик та нейронауковець Вілфрід Ролл із Національних інститутів здоров'я в серії статей[59], [60], [61], [62],[63],[64] вперше застосував кабельну теорію для опису біофізичних та інтегративних функцій дендритів[65]. В ті часи вважалось, що дендрити є настільки електротонічно довгими, що будь-які вхідні імпульси до них не можуть суттєво впливати на електричні властивості соми[66]. Втім, поєднавши математичну кабельну теорію та ті незначні фізіологічні дані, які в той час існували, Ролл переконливо показав, що класичні уявлення про дендрити суттєво недооцінюють їх значний внесок у нейронні обчислення та передачу інформації.[67].

Звівши складну морфологію дендритів до "еквівалентного циліндра", кабельна теорія Вілфріда Ролла дозволила описати електричні та обчислювальні властивості пасивних дендритних дерев з будь-якою складністю, зокрема аналітично вичислити чутливість напруги в довільній точці дендритного дерева до струму, поданого в будь-якій іншій точці. Це дало можливість оцінити амплітуду синаптичного потенціалу і його залежність від часу в даному дендритному місці, як і виявити, що кабельні властивості дендритів (швидка зарядка їх мембранної ємності) фільтрують високі часові частоти, які складають постсинаптичні потенціали (ПСП), тим самим дозволяючи дендритам діяти, як фільтр низьких частот. Окрім цього, певний відсоток синаптичного струму витікає через дендритну мембрану і, як наслідок, ПСПи зазнають значного загасання напруги та часової затримки допоки вони поширюються до аксону, аби спричинити потенціал дії.

Ролл вперше аналітично показав, що спад напруги в розподілених (не-ізопотенційних) пасивних дендритних деревах визначається сумою багатьох експоненційних спадів, а не однією експонетою, як в точковій RC-моделі: чим далі вхідний імпульс від соми, тим повільніший час наростання і ширший кінцевий соматичний ПСП. Для швидких ПСПів, як випливало з моделі, пік загасання повинен бути стократним і суттєво уповільнитись (від 5 до 50 мсек), йдучи від віддаленого дендрита до соми. Як пізніше стало зрозумілим, подібна часова затримка дендритних ПСП дозволяє нейронам обчислювати напрямок руху.[68] На відміну від суттєвого загасання піків ПСП, значна частка синаптичного заряду (50% для віддалених синапсів) досягає соми. Це пов'язано з тим, що внутріклітинний (осьовий) опір дендритів є значно меншим, аніж мембранний опір, тому тільки відносно невеликий відсоток синаптичного заряду втрачається через дендритний мембранний опір. Це має важливий наслідок для ступеня локального взаємозв'язку між синапсами в дендритному дереві (т.зв.рівень електричного сегментування), як і для зворотного поширення потенціалу дії із соми до дендритів та, з іншого боку, від дендритів до соми. Таким чином, навіть в пасивних дендритах віддалені синапси здатні суттєво впливати на вихідний імпульс аксона, сприяючи значній деполяризації соми.

Інший важливий висновок, який випливає із кабельної теорії дендритів, полягав в тому, що дендрити накладають на сому величезну провідність навантаження і, як наслідок, значна частина струму, що подається через електрод в сому, йде в дендритне дерево. Результатом цього є посилення частоти зарядки/розрядки соматичної мембрани у порівнянні із сомою без дендритів. Також кабельна теорія пояснила електричні наслідки наявності складних геометрій дендритних дерев.[63][20]. Зокрема, на віддалених дендритних гілках та шипиках повинен існувати великий вхідний імпеданс — і як наслідок, велика локальна зміна напруги, — в кілька ГОм. Одне із найбільш важливих застосувань кабельної теорії пов'язане із оцінкою біофізичних параметрів реальних нейронів, — ґрунтуючись на експериментальних даних, — особливо мембранного та цитоплазматичного опорів (Rm та Ri), і елекртотонічної довжини L.[69]

Типи моделювання дендритів. A. Часткова геометрія реального нейрона з сомою та дендритними розгалуженнями. B. Кабельна модель: нейрон, як множина циліндричних кабелів. Напруга в будь-якій точці дендритного дерева обчислюється з допомогою кабельного рівняння та належних граничних умов (див. текст). C. Компартментна модель. Дендритне дерево дискретизується на множину взаємопов'язаних RC-сегментів, кожен з яких є модель із зосередженими параметрами для представлення дендритних частин. Мембранні сегменти поєднані через осьовий, цитоплазматичний опір. Тут напруга може бути вичислена на кожному сегменті для будь-якого нелінійного вхідного сигналу та мембранних властивостей, залежних від часу і напруги. D. Електрична еквівалентна схема мембранного сегмента нейрона, із мембранним потенціалом V та ємністю Cm.

Кабельна теорія, розроблена Роллом, продемонструвала, що комбінація специфічної морфології та електричних властивостей мембрани і цитоплазми (зокрема електротонічної структури) визначає обробку та поширення електричних сигналів в дендритах. Інакше кажучи, навіть два морфологічно ідентичні дендритні дерева, але з різними електричними властивостями, можуть мати зовсім різні обчислювальні характеристики.

Компартментні моделі

При всій їх значній концептуальній привабливості, аналітичні розв'язки кабельного рівняння стають все більш громіздкими, коли ми маємо справу із активними, розгалуженими та неоднорідними дендритами, в яких замість джерела струмів реальні синапси, що змінюють електричні властивості постсинаптичної мембрани. Один із способів вирішення цієї проблеми був запропонований В.Роллом[70] — це т.зв. «компартментне моделювання» (compartmental modeling), яке він запозичив із хімічної інженерії і яке математично являє собою скінченно-різницеву (дискретну) апроксимацію лінійного кабельного рівняння чи його нелінійних розширень.

Цей метод замінює неперервне кабельне рівняння множиною, чи матрицею, звичайних диференціальних рівнянь (яких іноді може бути до тисячі), для розв'язання яких використовують чисельні методи для кожного інтервалу часу. В компартментній моделі дендритні сегменти, що є електрично короткими, розглядаються ізопотенційними (електрично однорідними) циліндрами і є зосередженими в єдиний RC (аб (або пасивний, або активний) мембранний компартмент (відсік). Компартменти з'єднані між собою через поздовжній опір відповідно до топології дерева. Тоді відмінності в фізичних властивостях (діаметр, мембранні параметри) і різниці в потенціалів постають вже між компартментами, а не в них самих. Цей підхід дозволив Роллу описати дендрити як серії анатомічних сегментів, мембранний потенціал яких є функцією від струму, що протікає до або із сегмента.

Сила і продуктивність компартментного моделювання швидко стала очевидною, оскільки воно було досить гнучким і дозволяло включати в моделі параметри з різним рівнем функціональної складності. Допоки даний об'єкт вивчення (іонний канал, мембранна провідність тощо) може бути описаний диференціальним чи стаціонарним рівнянням, він може бути включений в компартментну модель, даючи можливість з допомогою таких програмних пакетів, як NEURON чи GENESIS симулювати його властивості на основі експериментальних даних.[71][72]

Приклад напівкомпартментого моделювання дендрита: заміна розгалуженого дендрита з усіма його сегментами єдиним еквівалентом Тевеніна, тобто опором та електрорушійною силою, для обчислення мембранного потенціалу в будь-якій точці дендритного дерева; на відміну від компартментного підходу, тут дендрити не ізопотенційні[73]

Використання чисельних методів для обчислення зміни мембранного потенціалу вздовж дендритного дерева дозволило помістити в компартменти нелінійні іонні канали, тим самим уможливлюючи вивчення нелінійної інтеграції синаптичних вхідних імпульсів в дендритах. Один з наслідків зміни провідності, пов'язаної із синаптичним імпульсом, є те, що синапси взаємодіють нелінійно один з одним. Компартментні моделі з пасивними дендритами дозволили показати, що прилеглі дендритні синапси сумуються менш лінійно один з одним, аніж віддалені синапси. Подібна чутливість до просторової організації синапсів означала, що локальні нелінійні синаптичні операції можуть виконуватись напів-незалежно в багатьох дендритних субодиницях[74]

Інша важлива риса дендритних синапсів, вперше виявлена з допомогою компартментного моделювання, полягає в тому, що вони здатні ефективно масштабувати кабельні властивості дендритного дерева. Коли тисячі синапсів надходять до дерева, дендритна мембрана стає значно «протікаючою» і, як наслідок, кабельні властивості дендритів суттєво змінюються: Rin та τm убувають з активністю, тоді як L зростає. Так само кардинально змінюється часова роздільність (чутливість до синхронізації вхідних імпульсів, яка залежить від ефективного τm) та часова уповільненість дендритів, як результат синаптичної активності.[75]

Втім, поряд із ефективністю компартментних методів, виникають значні практичні (збільшення складності диференціальних рівнянь, що лежать в їх основі) та концептуальні проблеми (збільшення кількості вільних параметрів). Тим більше наразі нема експериментальних та кількісних даних щодо розподілу специфічного типу іонних каналів вздовж дендритного дерева, що б дозволяло будувати наближені до реальних нейронів моделі. Щоб уникнути цих труднощів, всі нелінійні іонні канали, які відповідають за генерацію спайків, зазвичай поміщаються разом на сомі і дендритне дерево трактується, як пасивний кабель, що значно спрощує його складну поведінку[76]

Електричні та морфологічні властивості пасивних дендритів

В пасивному дендритному дереві вплив «збуджувального постсинаптичного потенціалу» (ЗПСП) на нейронний кінцевий вихідний сигнал залежить від його здатності деполяризувати аксон, що, в свою чергу, залежить від а) первинного розміру та форми синаптичної відповіді, і б) від того, наскільки кабельні властивості дендритного дерева фільтрують цю відповідь протягом її поширення від синапса до аксонного горбика.

Кабельна теорія та компартментне моделювання показали, що дендритна морфологія відіграє важливу роль у формуванні локальних синаптичних відповідей: віддалені вхідні імпульси мають значно більші амплітуди локальних реакцій, аніж подібні синаптичні сигнали в більш близьких до соми регіонах[20][77][75] Причиною цього є те, що віддалені дендрити більш звужені (<1 μm), аніж ближчі, а тому вони створюють значно більший локальний вхідний імпеданс і меншу локальну мембранну ємність, що веде до збільшення амплітуди та прискорення проходження локальних змін напргуги[78]. З іншого боку, синаптичні реації, що виникають в дендритах, ближчих до соми, фільтруються існуючою тут великою локальною ємністю, що зменшує їх амплітуду та уповільнює їх часову ходу. В підсумку, швидкі синаптичні провідності у віддалених дендритних сегментах генерують більші та швидші локальні зміни напруги, аніж такі ж самі провдіності у ближчих регіонах.

Просторово-часова сумація вхідних імпульсів

Незалежно від локалізації на дендритному дереві, в більшості нейронів єдина синаптична відповідь сама по собі не в змозі деполяризувати мембрану для генерації потенціалу дії. В більшості випадків генерація ПД потребує сумації множини ЗПСПів, взаємодія між якими обмежується тими самими пасивними властивостями дендритів, що й локальна амплітуда та поширення одиничних синаптичних відповідей. Кабельна теорія передбачає[63][20] , що рівень сумації залежить від відносної ізоляції індивідуальних синаптичних провідностей: збуджувальні синапси, що знаходяться в безпосередній близькості і співпадають в часі, сумуються сублінійно через зменшення рушійної сили (різниця між мембранним потенціалом і потенціалом рівноваги іонів); тоді як просторово і часово розподілені синаптичні відповіді сумуються майже лінійно. Ці припущення згодом були підтверджені експериментально і лягли в основу розуміння того, як сигнали інтегруються в пасивних дендритах.[79][80]

Просторова сумація описує взаємодію співпадаючих синаптичних вхідних сигналів і залежить від їх відносної локалізації на дендритному дереві. В пасивному дендриті максимальна (лінійна) сумація має місце тільки тоді, коли одночасно активовані синапси є настільки просторово віддаленими, що деполяризація, викликана одним синаптичним імпульсом суттєво не зменшує рушійної сили в іншому регіоні дендрита. З цього випливало, що одна з можливих функцій дендритних дерев полягає в просторовій ізоляції синаптичних вхідних сигналів для подальшого посилення їх сумації в місці генерування потенціалу дії. Ця ідея зберігає свою силу і сьогодні, оскільки в ряді досліджень було показано, що вхідні імпульси до нейронів є розподіленими вздовж дендритного дерева[81][80].

З іншого боку, тоді як збуджувальні близькі синапси, коли одночасно активуються, сумуються сублінійно, то синаптичні відповіді, які зміщені в часі і їх зміни провідності не перекриваються, сумуються лінійно. Важливим для просторово-часової сумації в дендритах є те, що, постсинаптичні потенціали зазвичай розпадаються з частотою, яка в кілька разів повільніша, аніж зміни провідностей, що лежать в основі швидкої синаптичної передачі сигналу[70], тож рівень і сила синаптичного взаємозв'язку не є сталими і залежать як від кінетики типів рецепторів в синапсі, так і від мембранних властивостей та морфології дендритного дерева.

В цілому, як випливає з кабельної теорії дендритів, наслідком взаємодії між дендритною морфологією та просторово-часовими формами синаптичної активації є асиметрична відповідь соми, що виникає в результаті послідовної активації синаптичних імпульсів в дендриті. Як Ролл вперше показав[70], послідовна активація збуджувальних синапсів на віддалених регіонах дендрита спричинить більшу мембранну деполяризацію, аніж подібна послідовна активація, яка б поширювалась від ближчих до віддалених регіонів. Це пояснює те, чому нейрони по-різному реагують на зміни в просторових формах послідовних синаптичних імпульсів.

Взаємодія збуджувальних та інгібуючих синапсів

В кабельній теорії ті самі властивості, що визначають просторову та часову взаємодії збуджувальних відповідей, також контролюють взаємодію збуджувальних вхідних імпульсів із синаптичним інгібуванням. Нейромедіатором швидкого синаптичного інгібування в мозку ссавців є, головним чином, γ-аміномасляна кислота (ГАМК). ГАМК діє на ГАМКA-рецептор та зумовлює аніонну мембранну провідність із потенціалом реверсії близьким до потенціалу спокою. Тож ГАМК може призвести або до гіперполяризуючих, або до деполяризуючих відповідей в нейронах[82][83][84] Здатність ГАМК гальмувати генерацію потенціала дії лежить в його здатності послаблювати співпадаючі ЗПСПи через «затискання» мембранного потенціала нижче порогу потенціала дії. Ролл та інші дослідники того часу передбачили, що цей вид шунтуючого інгібування повинен бути більш ефективним, аніж звичайна постсинаптична гіперполяризація.[70][66]

Шунтуюче інгібування надає нейрону кілька важливих обчислювальних переваг. По-перше, оскільки ГАМКергічні вхідні імпульси є інгібуючими лише протягом періоду їх зміни провідності, інгібування є дуже точним в часі, гальмуючи генерацію потенціала дії тільки кілька мілісекунд, протягом яких ГАМКергічна провідність активна[85]. По-друге, оскільки зміни провідності значно більш просторово обмежені, аніж зумовлені ними зміни напруги, то шунтуюче інгібування забезпечує ефективне гальмування для даного регіону дендридтного дерева, при цьому надто суттєво впливаючи на збудливість в інших регіонах дендритів[86][87] По-третє, індивідуальні деполяризуючі відповіді на ГАМК можуть (залежно від їх часу та місця відносно інших збуджувальних вхідних імпульсів) бути як інгібуючими, так і збуджувальними[88][89]

Новим, що принесла кабельна теорія в розуміння синапсів, було те, що синаптичні імпульси є, скоріш, змінами провідності, аніж джерелами напруги, і що їх взаємодія суттєво обмежується дендритною морфологією.

Активна природа дендритів

Хоча вже в 1950-х роках було достатньо багато емпіричних даних, що свідчили на користь активної ролі дендритів в нейронних процесах (напр., відкриття розповсюдження потенціалу дії по дендритах пірамідальних нейронів[90]), але вони все одно були в меншості у порівнянні із протилежними даними. Саме тому відкриття потенціал-залежних іонних каналів в дендритах[91],[92],[93] стало одним із найбільш переконливих свідчень того, що дендрити володіють активними властивостями у обробці вхідної інформації.

Існує суттєва різниця між пасивною і активною дендритною провідністю струму. У випадку, коли дендрити пасивні, а сома активна, то обробка дендритами збуджувальних постсинаптичних потенціалів (ЗПСП) є мінімальною: найбільше, що відбудеться із ЗПСП, коли він поширюється до соми, це зменшення в його амплітуді та збільшення в ширині, як результат міжмебранного витоку та фільтрування[70],[94]. Інтеграція ЗПСПів в пасивних дендритах описується кількома простими правилами: потенціали, які виходять із місць, електротонічно віддалених один від одного, лінійно сумуються (в протилежному випадку ЗПСПи будуть сумуватись сублінійно через зменшення рушійної сили синаптичного струму та зібльшення шунтування (розгалуження)); коли ж вже об'єднаний ЗПСП, що досягає соми, є достатньо великим, виникає потенціал дії (ПД) в аксонному горбику. Далі, ПД проходить назад до соми та вперед по аксону, де він «передається» іншим нейронам. За такої моделі нейрону тривале подразнення веде до повторюваного розряду в нейроні з частотою, пропорційною величині синаптичного струму, який надходить до соми[95].

Однак, дані правила важко застосувати до нейрону, який володіє дендритами з активною провідністю струму, як показали останні дослідження[96] Залежно від того, яка активується дендритна провідність, ЗПСПи можуть прискорюватись або затухати до досягнення соми; ЗПСПли можуть сумуватись лійнійно, сублінійно чи суперлінійно. Потенціал дії та інші регенеративні події можуть бути ініційовані навіть в дендритах, утворюючи різноманітну палітру спайкових форм: від повторюваних спалахів до пачок. Така докорінна відмінність пасивних дендритів від активних пов'язана з наявністю в останніх потенціал-залежних каналів, природа і розташування яких є ключовою для формування унікальної поведінки дендритів. Коли ці канали активуються, струми через них можуть змінювати амплітуду і часові характеристики синаптичного імпульсу, та навіть за певних умов генерувати «все-або-нічого» регенеративні потенціали. Відтак, синаптичний імпульс, який надходить до соми, буде дуже зміненою версією первинного імпульса[97]

Потенціал-залежні іонні канали в дендритах

PALM візуалізація з надвисокою роздільністю динаміки дендритних шипиків дорослого нейрону гіпокампа (DIV27)

Відкриття, з використанням мікроелектродів, існування в дендритах великих, короткочасних деполяризацій (спайків), приводило до думки, що дендрити повинні містити іонні канали. Ці канали повинні були б відкриватись у відповідь на мембранну деполяризацію і, в свою чергу, спричиняти подальшу мембранну деполяризацію, яка відповідальна за їх регенеративну природу. Подальше використання петч-клемп методів для вивчення дендритних властивостей в зрізах мозку дійсно підтвердило існування великого багатоманіття потенціалзалежних іонних каналів в дендритній мембрані[98]. Разом із даними, отриманими з допомогою перфорованого петч-клемпу, ці дослідження дозволили створити кількісні «карти» розподілу потенціалзалежних каналів в деяких типах нейронів. І хоча дендрити мають ті ж потенціалзалежні канали, що й аксон, щільність цих каналів в дендритній мембрані менша ніж 10 каналів на мікрометр квадратний, тоді як перехоплення Ранв'є в аксоні містить до 1000–2000 швидких натрієвих каналів[99].

Подібно до того, наскільки багато у ЦНС є різноманітних дендритних морфологій, так само багато є різних варіацій іонних каналів в дендритних деревах. І хоча існує суттєва різниця між дендритними каналами навіть в межах одного класу нейронів (напр., між кірковими і гіпокампними пірамідальним нейронами), накопичені дані дозволяють виділити їх спільні риси та функції. Так, більшість дендритних дерев (крім клітин Пуркіньє) містять деякі з типів N+, K+ та Ca2+ іонних каналів, як і гіперполяризаційно активуючіся та внутрішньо-випрямляючі калієві канали.[100][101] Перевага потенціал-залежних іонних каналів в ЦНС полягає в тому, що їх фундаментальні властивості (різноманітні потенціальні залежності) і щільність можуть бути легко модульовані, що у випадку дендритів дозволяє їх нейронам докорінно змінювати спосіб, в який вони зберігають та обробляють інформацію, змінюючи саму обчислювальну природу нейрону.[102]

PALM візуалізація великого дендритного сегмента дорослого нейрона гіпокампа (DIV28), обробленого з 10 µM AMPA.

Подібно до аксонів, у дендритах також були виявлені Na+ канали, які відповідають за генерацію та розповсюдження потенціалу дії майже у всіх аксонах. У деяких нейронах (неокортикальних пірамідальних нейронах, мітральних нейронах і CA1 пірамідальних нейронах) щільність Na+ каналів є відносно високою і постійною по всьому дендритному дереві, що дозволяє їм впливати на проходження постсинаптичного потенціалу, прискорювати його. [103],[104],[105] Найбільша щільність Na+ в дендритах була виявлена в CA1 інтернейронах.[106] Однак в ін. типах нейронів (напр., гангліозних клітинах сітківки, допамінних нейронах чорної субстанції, гранулярних клітинах тощо) ця щільність не є такою великою, що пояснює те, чому деякі з цих дендритів не можуть згенерувати потенціал дії.[107]

Відносно однорідні властивості активації Na+ каналів породжують швидкий входячий струм, що радикально збільшує збудження дендритів, дозволяючи їм генерувати і розповсюджувати потенціал дії так само, як і аксонам та підтримувати зворотне поширення аксонного потенціалу дії в дендритні дерева.[108] Дендритні Na+ канали мають ті самі біофізичні та фармакологічні властивості, як і інші нейронні TTX-уразливі канали[109]. Більшість (>80%) цих каналів активуються в стані мембранного потенціалу спокою, а значна активація Na+ каналу починається, коли деполяризація досягає ~20 мВ. Ці канали мають швидку активаційну та інактиваційну кінетики і основоположну провідність окремого каналу в середньому = 15 пСм.[92] Ці канали, зазвичай, модулюються кіназами і G-білками, які здатні сильно впливати на потенціал-залежні властивості дендритів.[110]

Інший тип важливих каналів, знайдених в дендритах, є K+ канали, які є головними регуляторами збудливості в нейронах[111]. Потенціалзалежні калєві (Kv) канали є однорідно або менш розподілені у віддалених дендритах порівнянні з сомою. Винятком є їх підтип - Kv4 канали, які переважно локалізовані в дендритах [112] Kv4 субодиниці формують швидко активуючіся та інактивуюючіся струми в гетерологічних системах, що схожі до K+ струм А-типу (IA) в нейронах. фармакологічні, електрофізіологічні та імуногістохімічні дослідження показали, що А-типу K+ канали в деяких типів центральних нейронів є більш активними в апікальних, радіально нахилених та базальних дендритах, аніж в сомі.[113][114] Дендрити некортикальних та CA1 пірамідальних нейронів мають K+ іонні канали із властивостями, схожими до K+ каналів з затриманим випрямленням.

Короткочасні А-типу K+ канали (KA) були знайдені в мозочкових клітинах Пуркіньє, де вони відповідають за ще більше посилення сильно згасаючих зворотно-протікаючих потенціалів дії[115]. Однією з найбільш щільних є присутність А-типу K+ каналів в пучкових та мітральних клітинах нюхової системи, як і в CA1 пірамідальних нейронах. Тоді як в таламо-кортикальних нейронах та глибинних клітинах неокортексу KA канали розподілені менш щільно[116]. В цілому, ці дендритні калієві канали знижують дендритну збудливість; обмежують розповсюдження локальних дендритних спайків та Ca2+ сигналів, породжених синаптичними вхідними імпульсами або потенціалами дії зворотного поширення; задіяні в реполяризації фази потенціалу дії; обмежують амплітуду потенціалу дії зворотного поширення; збільшують поріг для генерації потенціалу дії в дендриті, а також контролюють частоту його спалахів.[117] Тому ці канали впливають на форми синаптичної пластичності, які залежать від потенціалів дії зворотного поширення чи локальних спайків.

Розподіл потенціалзалежних каналів в нейроні. Типи і щільність розподілу іонних каналів в дендритах

Дендрити і шипики кількох центральних нейронів також місять кальцій-активовані калєіві (KCa) канали[118]. Цікаво те, що KCa2 (кальцій-активовані калієві канали малої провідності, або SK) канали локалізовані близько до синаптичних та екстрасинаптичних гулатамат рецепторів, тобто вони мають синаптичні функції.[119] Зокрема, ці канали зменшуюють дендритну інтеграцію через обмеження Ca2+ спайків (плато-потенціалів), викликаних сильним синаптичним вхідним імпульсом[118]. Також, в гіпокампі та мигдалині входження Ca2+ через NMDA-рецептори активує KCa2 канали, гіперполяризує мембрану та сприяємо блокуванню NMDA рецептора магнієм (Mg2+), обмежуючи подальшу активацію. Відтак, KCa2-опосередкований негативний зворотний зв'язок до NMDA рецепторів впливає на стимулюцію |хебівської пластичності.[120] [121] [122]

Іншою групою K+ каналів, які зокрема присутні в апікальних дендритах неокортикальних та гіпокампальних CA1 нейронів, є внутрішньо-випрямляючі калієві канали (Kir)[123], тобто канали, які більш легко проводять струм у внутрішньому напрямку (всередину клітини), аніж в зовнішньому напрямку (з клітини). Ці канали характеризуються односпрямованим внутрішнім випрямленням, керованим внутрішньоклітинним катіонним блокуванням. [124]. Відтак, при мембранних потенціалах більш негативних, аніж потенціал спокою, Kir канали проводять внутрішній струм, повертаючи мембрану до потенціалу спокою. Однак, при потенціалі, більш позитивному, аніж потенціал спокою, катіони запобігають гіперполяризації мембрани зовнішніми K+ струмами. Такі фундаментальні випрямляючі властивості Kir каналів є визначальними для підтримки мембранного потенціалу. Із семи підтипів Kir каналів, Kir3.x канали унікальні тим, що вони активуються G-білок пов’язаними рецепторами (G-protein coupled receptors (GPCR)).[125]

Ih катіонний струм є ключовим у регуляції провідності і пластичності нейрону, активуючись гіперполяризацією, а деактивуючись деполяризацією[98]. Він збільшує мембранну провідність у стані спокою, тим самим зменшуючи час підпорогових синаптичних деполяризацій, а також сприяє генерації ритмічних імпульсів, знижує вхідний опір клітини і зменшує дендритну збудливість[126]. Найбільше Ih в CA1 нейронах, в яких, від соми до її найближчих дендритів, їх щільність зростає у шість разів. Особливо важливою є роль цього струму у функціонуванні клітин Пуркіньє, — де вони наявні як у сомі, так і в дендритах, — підтримуючи їх тонічні спалахи. Але ключову роль Ih струм відіграє в інтегративних функціях дендритів та синаптичній пластичності.[78][127]

Найбільш важливими для функціонування дендритів є Ca2+ канали (VGCC, voltage-gated Ca2+ channels), які, подібно до Na+, здатні прискорювати ЗПСПи. імуногістохімічні та електофізіологічні дослідження виявили існування всіх підтипів VGCC в дендритних стовбурах і багато підтипів в дендритних шипиках багатьох нейронів[128][113] Серед Ca2+ найпоширенішими є три типи потенціал-залежних каналів[129][130]:

  1. CaT(Cav3.x)(низько-порогові кальцієві канали, LVA)активність одного каналу яких, на відміну від інших типів Ca2+ каналів, має малу провідність (~9 пСм) та високу кальцієву проникність. Початок активації LVA каналів близький до потенціала спокою (>-70 мВ), із відносно повільною активаційною (~5 мсек при 0 мВ) та швидкою інактиваційною (~30 мсек при -60мВ) кінетикою.[131][132] У порівнянні з іншими кальцієвими потенціалзалженими каналами, LVA канали мають унікально повільну кінетику деактивації (~4 мсек при -60 мВ)[104] Ці канали можуть бути активовані єдиним підпороговим ЗПСП, прискорювати ЗПСП і лежать в основі суперлінійної сумації ЗПСПів. LVA присутні в дендритах багатьох типів: клітинах Пуркіньє, пірамідальних нейронах гіпокампа, таламокротикальних релейних нейронах, мітральних клітинах та гранулярних клітинах[133][134][135]
  2. CaL (Cav1.2 і Cav1.3) (вископорогові канали, HVA) найбільш локалізовані у близьких до соми дендритах (~25 пСм) і обумовлюють тривалий притік Ca2+. Це є струм, що відносно швидко активується (~1 мсек при 0 мВ) та деактивуєтья і внаслідок відсутності потенціалзалежної інактивації є досить тривалим. Дві ізоформи HVA в ЦНС (Cav1.2 та Cav1.3) мають відмінні діапазони активації. Cav1.3 канали починають активацію в стані значно більш гіперполяризованих потенціалів (>-60 мВ) у порівнянні з Cav1.2 каналами (>-30 мВ) [136][137]
  3. CaN, CaP/Q та CaR(Cav2.1, Cav2.2. і Cav2.3)  — вископорогові канали, найбільш однорідно розподілені на деяких шипиках по всьому дендритному дереві.[138] Ці HVA струми передаються швидко активуючимися (час досягнення піку ~1 мсек при 0 мВ) каналами із одиничною провідністю ~15 пСм. Ці канали мають різний діапазон інактивації, де Cav2.3 мають більш швидку, а Cav2.1 більш повільну кінетику інактивації[139] [140]. Діапазони напруги активації для цієї групи каналів є майже однорідними (Cav2.1 і Cav2.3 починають активуватись при >-40 мВ), хоча Cav2.2 канали мають відносно більш деполяризований діапазон активації (починають активуватись при >-20 мВ) [131] [141]

Дендрити деяких нейронів, як кіркові 5 шару, CA1 пірамідальні нейрони та нейрони в базальних гангліях, мають всі підтипи HVA каналів (L-, N-, P/Q-, та R-тип)[142]. Відносно повільний, більш тривалий внутрішній струм, який постачається Ca2+ каналами, ще більше додає до збудження дендритної мембрани та виконує. Ряд важливих ролей в дендритах: відкриття VGCC посилюється синаптичними потенціалами та звортнім поширенням аксонного потенціалу дії, інколи призводячи до генерації Ca2+ спайків та плато-потецніалів[143] [144]; локалізовані в дендритних шипиках кіркових пірамідальних клітин, вони є основою підсилення синаптичних імпульсів[145]; інші сприяють генерації пачок потенціалів дії, дендритних спайків, а в мітральних клітинах та дофамінергічних нейронах обумовлюють кальцій-залежне вивільнення медіатора[146][147][148].

Оскільки внутрішньоклітинний кальцій може діяти як вторинний посередник, то потенціал-залежні канали в дендритах мають здатність з'єднувати електричні сигнали з внутрішньокілтинною біохімією. Тож, дендритні Ca2+ канали важливі не тільки для синаптичної інтеграції, але й синаптичної пластичності.[149][150] Потенціалзалежні Ca2+ канали модулюються G-білками, кіназами, фосфатами та ліпідними модуляторами

Відкриття потенціал-залежних іонних каналів із різною щільністю та біофізичними властивостями вздовж аксо-сома-дендритної осі вперше засвідчило, що не тільки сома, але й дендрити відіграють активну роль у формуванні нейронних збуджень. Оскільки провідність та розподіл потенціалзалежних каналів різниться серед різних типів нейронів та дендритних гілок (напр., апікальні від базальних дендритів), то інтеграція вхідних синаптичних імпульсів залежить не тільки від специфічних морфологічних та пасивних властивостей дендритного дерева, але й від експресії та кінетики активної провідності його іонних каналів.[151][14]

Дендритний потенціал дії

Хоча потенціал дії генерується переважно на низькопороговому початковому сегменті аксона (AIS), існує багато даних на користь того, що спайки також можуть генеруватись в дендритах (звідси інколи і відмінність у назвах: «потенціал дії аксону» і «дендритний спайк»).

Завдяки наявності різних потенціалзалежних каналів з різною кінетикою, дендрити володіють різноманітним репертуаром активних властивостей, включаючи активне зворотне поширення аксонного потенціалу дії в дендритне дерево. Генерування в дендритах спайків найчастіше пов'язане із активною провідністю Ca2+ чи Na+ каналів, або їх обох.[152][105]. Крім того, дендритні спайки також породжуються завдяки NMDA (N-метил-D-аспартат) каналам, які активуються глутамат нейромедіаторами.[153][96]

Оскільки локальний поріг для генерації цих дендритних спайків є значно вищим, аніж для потенціалу дії в аксоні, то їх виникнення зазвичай вимагає відносно сильної синхронної синаптичної активації і тому може поставати, як форма детектора співпадінь[154]. Відтак, зворотне поширення потенціалів дії та дендритні Ca2+ і Na+ спайки повинні генеруватись різними формами та механізмами синаптичної активності.

Породжені в дендритах спайки не є однорідними в способі, швидкості та ефективності їх поширення до соми. В деяких нейронах дендритні спайки успішно поширюються в бік соми, майже не зменшуюючись в амплітуді [155][107][106] В інших нейронах дендритні спайки можуть залишатись ізольованими в дендритах.[156][157][158]

Наявність такого різноманіття дендритних спайків і їх варіабельності в різних нейронах дозволяє дендритам не тільки активно впливати на те, як нейрони інтегрують та обробляють вхідні синаптичні імпульси, але й на нейронну синаптичну пластичність, на навчання та пам'ять.

Модуляція синаптичних імпульсів

З часу відкритя перших іонних каналів постало питання, навіщо на дендритах стільки багато різних проводячих структур, якщо їх вплив не відчутний на аксонному потенціалі дії? Однією з найбільш поширених ідей щодо функцій потенціал-залежних (внутрішній струм) каналів в дендритах є та, що вони підсилюють віддалені синаптичні імпульси. Хоча В.Ролл довів, що грунтуючись на суто пасивних властивостях, віддалені ЗПСПи не убувають до нуля в сомі, як спочатку вважалось, вони тим не менше суттєво зменшаться в амплітуді. Відтак, Na+ і Ca+ канали, відкриті завдяки ЗПСПм, протистоятимуть пасивному убуванню імпульса через модуляцію чи підсилення величини ЗПСПів.

Багато каналів в дендритах можуть бути активовані підпороговими ЗПСПми. Застосування методів кальцієвої візуалізації[159] та петч-клемп з прикріпленою клітиною[160] показало, що викликані стимуляцією складні ЗПСПи можуть породити в дендритах деполяризацію, достатню для відкриття Na+ та низько-порогових Ca2+ каналів. В дендритах існує декілька каналів, на які можуть впливати підпорогові ЗПСПи: INaP, ICaT, Ih та ін. Коли ці канали активуються, струм через них може змінити форму ЗПСПів: активація каналів, що генерують внутрішній струм (INaP і ICaT), посилить амплітуду ЗПСПів, тоді як активація каналів, що генерують зовнішні струми (як IА), послабить ЗПСПи. З іншого боку, деактивація каналів, що вже є активними в стані спокою (як Ih), збільшить нейронний вхідний опір і тому збільшить амплітуду ЗПСП. В реальності ЗПСП змінює стани активації кількох каналів одночасно. Загальний вплив на форму ЗПСПів залежать від балансу між каналами, що генерують внутрішні та зовнішні струми[161].

Підсилення збуджуючих постсинаптичних потенціалів

Натрієві та кальцієві канали, локалізовані в шипиках та інших віддалених дендритних відростках, в поєднанні із NMDA-рецепторами, забезпечують унікальний механізм підсилення вхідних локальних синаптичних імпульсів. В типовому дендритному дереві, вхідні імпеданси на віддалених гілках та шипиках зростають у порівнянні з їх низьким значенням ближче до соми. Відтак, віддалені збуджувальні синаптичні вхідні імпульси зустрічають більш сприятливі умови для породження локальних регенеративних потенціалів та значно більше підсилюються завдяки локальним збуджуючим потенціалзалежним каналам, у порівнянні із синапсами на більш близьких до соми дендритах.

Результати кількох експериментів із CA1 пірамідальними клітинами гіпокампа чітко показали, що дендритні INaP і ICaT канали здатні посилювати ЗПСПи по дорозі до соми.[162] В цих дослідах петч-клемп реєстрація цілої клітини була зроблена на сомі, а ЗПСПи були викликані через стимуляцію аферентних волокон на віддалених апікальних дендритах. Фокальне прикладення антагоністів до найближчих сегментів апікальних дендритів зменшило амплітуду ЗПСП, залежно від блокаторів, на 27% і 33%. Тоді як застосування антагоністів до соми мало незначний вплив на амплітуду ЗПСП, тим самим підтверджуючи, що дендритні INaP і ICaT активно збільшили ЗПСП. Більше того, моделювання INaP каналів показало, що їх локальна щільність та просторова розподіленість розширюють часовий хід підсилених ЗПСПів, тобто ці канали можуть збільшувати ймовірність генерації потенціалу дії.[163]

INaT та вископорогові Ca2+ канали також здатні посилювати ЗПСПи. Власне найбільш разючі приклади посилення сигналів спостерігаються, коли викликані стимуляцією ЗПСПи запускають в дендритах Na+-опосередковані потенціали дії, Ca2+-опосередковані регенеративні потенціали або плато-потенціали[157]. Хоча, слід зазначити, існують і протилежні експериментальні дані, котрі не так однозначно вказують на важливу роль даного посилення для проходження ЗПСПів, як і те, чи воно відбувається завдяки дендритним чи соматичним струмам.[164][165]

Детектор співпадінь

Існування дендритних потенціалзалежних каналів та NMDA-спайку є важливими механізмами для міждендритних взаємодій в безпосередній близькості синаптичних входів. Потенціалзалежні канали можуть змінювати локальний вхідний опір та часову сталу, що в свою чергу суттєво вплине на просторову та часову сумацію ЗПСПів та ІПСПів[166]. Взаємодія синапсів також може бути надзвичайно нелінійною: зустріч багатьох ЗПСПів на одній і ті й же дендритній гілці в межах вузького часового інтервалу може активувати потенціалзалежні канали та породити значно більшу відповідь, аніж якби вони були на різних гілках чи трапились поза цим часовим інтервалом[167]. Такий сценарій можливої взаємодії синаптичних потенціалів в дендритах привів нейробіологів до думки, що дендрити із активними властивостями є детекторами співпадінь (coincidence detectors)[168] (див. також критичні зауваги[169] та відповідь на них[170]), тобто вони мають здатність «відчувати» одночасне надходження синаптичних вхідних імпульсів в різних точках того самого нейрона. Традиційно, детекція співпадінь означала лише співпадіння активації достатньо великої кількості вхідних імпульсів для досягнення порогу генерації потенціалу дії. Втім, дендрити, як активні механізми, вводять нові форми виявлення співпадінь: співпадіння спайків в багатьох дендритних гілках або співпадіння активації багатьох дендритних регіонів.

Одним з таких детекторів співпадінь може бути NMDA-рецептор. Із-за його проникності для кальцію, і через те, що його блокатор в потенціалі спокою Mg2+ може бути розблокований постсинаптичною деполяризацією, NMDA рецептор розглядається як ідеальний кандидат для виявлення співпадінь між пре- та постсинаптичною активністю і для переведення її в постсинаптичну кальцєву концентрацію[171][172]. Відтак, постсинаптично локалізовані NMDA рецептори можуть виявити співпадіння у вивільненні глутамату внаслідок пресинаптичної активності та деполяризацію внаслідок постинаптичних спайків. Результатом цього є суперлінійний ріст концентрації Ca2+, у порівнянні із самою лише пре- або постсинаптичною активністю. Свідчення такого виявлення співпадінь на основі NMDA рецептору були виявлені в гіпокампі[173] та неокортексі[174]. Подібна дендритна детекція співпадінь була виявлена і для потенціалзалежних каналів. У віддалених синапсах на апікальних дендритах пірамідальних нейронів 5 шару, об'єднання постсинаптичного потенціалу дії та синаптичного вхідного імпульсу може викликати вельми нелінійне підсилення зворотньопоширюючихся дендритних потенціалів дії завдяки залученню потенціалзалежних Na+ каналів.[114]

Хоча гіпотеза дендритів, як детектора співпадінь, є темою палких дебатів між вченими, існування такого механізму має ряд експериментальних підтверджень. До прикладу, в CA1 пірамідальних нейронах, синапси апікального пучка не проявляють синаптичного масштабування і тому, ймовірно, впливають на потенціал дії або через сумування із синаптичними вхідними імпульсами від колатералей Шафера (в'язка волокон, яка йде від поля CA3 до поля CA1 гіпокампу), або через генерацію дендритних спайків[175]. Як показали експерименти та симуляції, віддалені дендритні спайки надійно не поширюються від апікального пучка до головного апікального дендрита[176]. Ця неспроможність поширення дендритного спайку пов'язана із значним падінням вхідного імпеданса в точках, де малі гілки з'єднані із великими дендритами. Коли ж колатераль Шаффера та перфорантний шлях (perforant path) активуються разом, дендритні спайки можуть поширюватись надійно до соми. І навпаки, інгібування, націлене на апікальний дендрит, унеможливлює поширення дендритного спайка.[177] Отож, синаптичний вхідний імпульс до апікального дендрита може відкрити або закрити «ворота», що регулюють вплив віддалено генерованих дендритних спайків на початок аксонального потенціалу дії.

Один з найбільш яскравих експерементальних прикладів, що свідчить на користь існування дендритного детектора співпадінь, був виявлений в пірамідальних нейронах 5 шару: збуджуючі синаптичні вхідні імпульси на віддаленому апікальному пучку, співпадаючи із зворотньопоширюючимся потенціалом дії, генерують великий (10 мсек і більше) Ca+ спайк (BAC firing), який, в свою чергу, поширюється в бік соми і спонукає аксон породити пачкові (burst) натрієві потенціали дії. Зворотньопоширюючийся натрієвий потенціал дії слугує як «зв'язуючий» механізм для специфічної комбінації вхідних імпульсів в дендритному дереві[178][15]. Цей механізм дозволяє виявити співпадіння активацій синаптичних вхідних імпульсів до двох головних сегментів дендритного дерева і, відтак, може бути залучений у одночасну активність (синхронізацію) в різних шарах кори.

Дендритний детектор співпадінь
Дендритний детектор співпадінь

Анімована симуляція детектора співпадінь в апікальних та нахилених дендритах пірамідального нейрону гіпокампа.

Ліворуч:

Кольорове подання надходження окремих збуджуювальних вхідних імпульсів до апікального пучка і близьких регіонів апікальних дендритів та генерація потенціалу дії після співпадіння. Вхідний імпульс до ближчих від соми дендритів слабший, але він сприяє поширенню дендритного спайка, який виник в результаті сильного вхідного імпульсу до апікального пучка (зверху).

Праворуч:

  1. Зверху: Залежність зміни потенціалу від часу для дендритів в трьох місцях дерева (чорний — сома; зелений — апікальний дендрит; червоний — апікальний пучок); ці місця позначені кольоровими точками на моделі нейрона, де червона — перфорантний шлях, а зелена — колатераль Шаффера;

  2. Внизу: Графік пікової напруги (чорний), як залежності від відстані від соми по шляху уздовж головного апікального дендрита до кінця апікального пучка. Червона лінія вказує рівень напруги наприкінці симуляції, зміну одночасної напруги від відстані.

Дендритні спайки були викликані сильним збуджувальним імпульсом перфорантного шляху, але їх поширення до соми було підсилене збуджувальними імпульсами колатералі Шаффера. За відсутності останнього, дендритний спайк з апікального пучка не в змозі досягти соми і не генерує потенціалу дії. Однак, навіть незначні імпульси колатералі здатні настільки підсилити просування цих дендритних спайків до соми в такий, що ті навіть можуть генерувати потенціал дії в аксоні та сомі.[177]

«Дендритна демократія»

Типи дендритної інтеграції: А. Одна з перших моделей дендритної інтаграції. Кластерон — обмежена генералізація другого порядку пороговї лінійної одиниці, в якій збуджувальні ефекти кожного синаптичного вхідного сигналу залежать від активності інших сусідніх синапсів (активні входи позначені стрілками). Тип хеббівсього навчання для кластерона полягає в тому, що синапси, які часто спів-активуються з їх сусідніми синапсами мають стабілізуватись, в іншому випадку вони дестабілізуються і можуть відновити з'єднання но новому дендритному місці.[179] B. Майже-миттєвий vs. Інтегративний способи дендритних обчислень. Ліворуч: протягом майже-миттєвої обробки вхідних сигналів, сумарний сигнал до соми залежить лише від поточного рівня вхідних сигналів, що обумовлюють різні дендритні субодиниці. Ця класична нейронна мережа припускає, що дендритні сигнали спочатку сумуються глобально і вже потім проходять через нелінійність, яка визначає частоту спайків нейрона. Праворуч: Сучасне уявлення про дендрити ґрунтується на тому, що дендритні субодиниці виконують локальні нелінійні операції перед тим, як їх сигнали сумуються в сомі. C. Двошарова модель нейрону[180] (див. текст)

Кабельна структура дендритного дерева, як випливає з кабельної теорії та експериментальних даних, призводить до загасання синаптичного потенціалу. Зокрема, довгі тонкі дендрити, які мають великий осьовий опір, суттєво послаблюють потенціал в підпороговій фазі[181]. До прикладу, загасання пікової амплітуди ЗПСПів в ході їх поширення від місця виникнення до соми може бути більш ніж стократним для найбільш віддалених синапсів в кіркових L5 пірамідальних нейронах[94]. Частково це пов'язано із низькочастотною фільтрацією, що проявляється швидкими стрибками напруги в дендритах, і що також може призвести до суттєвих уповільнень електричної провідності [182]. Через таке загасання дендритної напруги, синапси в різних точках дендритів не є рівно ефективними у їх впливі на аксонний потенціал дії. Цей факт породив поняття «дендритної демократії», [183][184] тобто, в якій ступені всі синаптичні вхідні імпульси будь-якого нейронного типу можуть бути однаково «почуті» і майже миттєво разом оброблені сомою.

Загасання заряду в довгих та тонких дендритах пірамідних клітин суттєво зменшує соматичну амплітуду ЗПСПів, які виникають в синапсах у віддалених дендритів, у порівнянні з ЗПСПми, що виникають в ближчих синапсах з тією самою синаптичною провідністю, тим самим роблячи ці нейрони скоріш «дендритно не-демократичними»[185]. Але зовсім інша ситуація із клітинами Пуркіньє, чиї шипикові гілочки є відносно короткими і безпосередньо сполучені із товстішими головними дендритами. Відтак, рівна синаптична провідність на віддалених та близьких шипикових гілках клітини Пуркіньє зумовлює дуже схожі соматичні амплітуди ЗПСПів[186]. Це, також, черговий приклад впливу морфології дендритів на їх провідність та цілісну нейронну поведінку: дендритна геометрія клітин Пуркіньє по своїй природі є більш «демократична», аніж, напр., пірамідальних клітин. «Дефіцит демократї» пірамідальних клітин частково компенсується пов'язаним з відстанню масштабуванням синаптичної провідності в апікальних дендритах CA1 нейронів.[78]

Проте цей тип компенсаторського синаптичного масштабування не був знайдений в базальних та апікальних дендритах нейронів 5 шару кори[187][188]. Одне з рішень цієї ключової для розуміння активної природи дендритів проблеми полягає в тому, що «не цілком демократичні» дендрити неокортикальних пірамідальних нейронів, — в силу складності інформації, яку вони оброблять, — складаються із відносно незалежних обчислювальних субодинць, які сигмоїдально модулюють їх синаптичні вхідні імпульси до глобального сумування і кожна з яких здатна породжувати дендритний спайк. Чи приведуть ці спайки до аксонного потенціалу дії залежатиме від інтеграції одиничних відповідей цих субодиниць.[189]

Один з можливих компромісів між «демократією» і «незалежністю» в дендритній обробці інформації нещодавно був знайдений при вивченні не пірамідальних клітин, а т.зв. координатних (grid) клітин (зірчастих нейронів енторіальної кори)[190] і полягає в тому, що якщо дендрити мають сильний вплив на соматичний мембранний потенціал («демократія»), тоді, із-за двосторонності електротонічного з'єднання (існування градієнту напруги між дендритами і сомою, як результат потенціалу дії зворотного поширення), сома сильніше впливатиме на дендритні процеси (втрата «незалежності» — здатності самостійно від інших дендритів інтегрувати свої вхідні сигнали), вироджуючи їх локально сумовану інформацію. Інакше кажучи, збільшення дендритної незалежності веде до зменшення їх впливу на сому і, як наслідок, до зменшення синаптичних вхідних сигналів на самі дендрити.

Дендритні спайки можуть бути породжені кластерними або розподіленими вхідними імпульсами до однієї дендритної гілки. Однак вхідні імпульси, розподілені на багатьох дендритних гілках будуть менш ефективні, тож вони, скоріш за все, повинні групуватись в кластери.[191][192][193] За таким сценарієм сусідні вхідні імпульси на тій самій гілці сумуються сигмоїдально, тоді як надто віддалені вхідні імпульси або імпульси до різних гілок сумуються лінійно. Подібна просторова сегментація обробки імпульсів у дендритах не підтримує ідею про глобальну сумацію і, натомість, дозволяє говорити про пірамідальний нейрон, як двошарову «нейронну мережу», де дендрити постають, як «нейрони в нейронах»: на першому шарі синаптичні вхідні імпульси інтегруються індивідуальними гілками, сигмоїдальними субодиницями (що відповідає довгим, тонким дендритам клітини), а на другому шарі вихідні імпульси цих субодиниць сумуються в головному дендритному пучку і сомі, перш ніж досягнути конечного порогу генерації потенціалу дії[194][180][195]

Ця ідея також може бути розширена: пірамідальний нейрон розглядається, яка багатошарова мережа, де інтеграція окремо відбувається в апікальному пучку, апікальному нахиленні, а базальні дендритні гілки діють як проміжні шари[196]. Ці ідеї нещодавно знайшли ряд експериментальних підтверджень[197][198][199]. Див. приклад з CA1 пірамідальними нейронами в попередньому розділі. Так само було відкрито, що поширення дендритних спайків підтримується синаптично активністю на задньому тлі в пірамідальних нейронах 5 шару.[188]

Втім, двошарова модель нейрону описує тільки просторове групування синаптичних вхідних імпульсів, залишаючи поза увагою, як нейрон обробляє темпоральні форми вхідних імпульсів. Наразі запропонована тільки одна компартментна модель, яка здатна пояснити темпоральну інтеграцію імпульсів дендритами. Відповідно до цієї моделі, відповідь дендритних сегментів може бути описана як нелінійна сигмоїдальна функція одночасно і ступеня часової синхронності, і просторового групування синаптичних входів. Тоді нейрон постає як багатошарова мережа: дендрити вибірково підсилюють відповіді до релевантних просторовочасових вхідних спайків, тим самим діючи в різних інтегративних режимах як багатошаровий детектор співпадінь[200]. Ця модель також узгоджується із експериментальними даними, які показують, що в різних поведінкових станах можуть бути залучені різні форми нейронної інтеграції.[201]

Дендрити, як обчислювальні субодиниці нейронів

Відомий постулат Дональда Хебба, який є основою класичної теорії синаптичної пластичності, трактує всі синапси рівними та ігнорує будь-який внесок дендритів в синаптичну пластичність. Як він писав у своєму підручнику з психології: «…[Ф]ункцією дендритів є отримання збуджень від інших клітин… Дендритна провідність є повільною та неефективною, вважається, що вони є примітивними структурами, а безпосереднє збудження тіла клітини є еволюційне удосконалення, яке дозволяє більш ефективну провідність»[202]. Подібно до Хебба, інші нейробіологи довгий час також вважали, що дендрити виконують лише з'єднувальну функцію і тільки передають інформацію від синапсів до соми, не відігарючи якої-небудь значної ролі в синаптичній пластичності, зміні вхідних імпульсів і обчисленнях нейрону.

Докорінна зміна в уявленні про природу та функції дендритів була пов'язана з теоретичними працями Вілфріда Ролла та його учнів і колег, які показали, що навіть пасивні дендрити мають значний вплив на електричні властивості соми. Втім, з обчислювальної точки зору, пасивні дендрити можуть виконувати лише кілька елементарних операцій: фільтр низьких частот, арифметику з насиченням і схожі на множення взаємодії між синаптичними вхідними імпульсами. Однак значно більш багатший та складніший репертуар нелінійних і нестаціонарних операцій з'являється, якщо дендритні дерева мають потенціалзалежні мембранні провідності. Окрім вже зазначених активних інтегративних властивостей, активні дендрити володіють складним і поки що мало зрозумілим апаратом для синаптичної пластичності. За останні кілька десятиліть було знайдено цілий масив свідчень дендритної пластичності, як то синаптична та внутрішня пластичність і гомеостатичні механізми, що часто діють локально і паралельно один з одним, регулюючи активні властивості дендритів, тим самим впливаючи не тільки на дендритні обчислення, але є на формування пам'яті та навчання на субклітинному рівні.

Зміни в морфології дендритів у дорослому мозку відбуваються дуже повільно. До прикладу, тривала візуалізація дендритів в барельній корі миші не показала яких-небудь додавань або видалень дендритних гілок на протязі одного місяця[203]. Тому вважається, що не так самі дендрити, як дендритні шипики є елементарними одиницями зберігання пам'яті та формування синаптичної пластичності, обумовленої змінами в синаптичній ефективності через довготривалу потенціацію (LTP) і довгострокове осблаблення (LTD).[204] На відміну від дендритів, шипики неперервно і спонтанно формуються у мозку, рухаючись, виростаючи та відходячи на протязі кількох хвилин, а їх розмір корелює з їх функціональною синаптичною ефективністю, як in vivo, так in vitro.[205][206][207]

Вплив на нейронну пластичність

STDP, LTP та LTD. А. Стимуляція STDP шляхом синхронізації пресинаптичних спайків та ЗПСП (EPSP) із постсинаптичними спайками. bAP = потенціал дії зворотного поширення. B. Пре-до-пост спайки стимулюють LTP, а пост-до-пре спайки стимулюють LTD. Самі по собі пре- або постсинаптичні спайки не змінюють синаптичну силу (вагу).[208] С. STDP: зміна синаптичних зв'язків, як функція відносної синхронізації пре- і постсинаптичних спайків після повторюваної кореляції 60 спайків (з частотою 1 Гц)[209]

Незалежно від механізмів стимулювання, важлива ознака наявності синаптичної пластичності це збільшення внутрішньоклітинної концентрації кальція протягом стимулювання[210][211][212]. Від амплітуди і тривалості постсинаптичного тимчасового збільшення кальцію протягом стимулювання залежить те, посилиться чи послабиться синаптична передача. Тривале і помірне збільшення кальцію веде до LTD, тоді як коротке і сильне збільшення — до LTP[213]. Активація тільки одного збуджувального синапсу веде до накопичення кальцію в індивідуальних дендритних шипиках, залучаючи для цього NMDA рецептори, що завдяки сучасним досягненням у технології нейровізуалізації може бути побачено та виміряно in vivo[214][215][216] Втім, до цього часу кількісних оцінок кальцієвих імпульсів, що лежать в основі цих механізмів, не отримано.

Відкриття потенціалів дії зворотного поширення було одним із перших свідчень синаптичної пластичності в дендритах, оскільки вони уможливлюють часову координацію та виявлення співпадінь[217][218]. Результати багатьох досліджень підтверджують, що Ca2+ імпульси, пов'язані з bAP та синаптичними вхідними імпульсами, сумуються суперлінійно, коли синхронність двох подій відбувається в досить вузькому часовому інтервалі (<50 мсек)[219]. Ця взаємодія між входом та виходом дозволяє спайкам, що слідують за синаптичним вхідним імпульсом протягом кількох дескятків мсек, згенерувати постсинаптичний Ca2+ імпульс, який є значно більшим, аніж якби спайк передував вхідному імпульсу або надто сильно відставав від нього (>50 мсек). Ця часова синхронність обумовлюються NMDA рецептором та потенціалзалежними каналами, і є одним із механізмів пластичності, залежної від часу спайку (spike-timing dependent plasticity, STDP), яка є розширеною версією хеббівської моделі синаптичної пластичності.[220][114]

Правило навчання Хебба вимагає виявлення співпадінь в пресинаптичній та постсинаптичній активності[221]. Відповідь детектора співпадінь за присутності обох імпульсів має бути якісно відмінною від відповіді до кожного з цих імпульсів окремо. Як було згадано перед цим, найкраще на роль такого детектора підходить унікальний макромолекулярний комплекс — NMDA рецептор (NMDA-R), який може лежати в основі LTP. Маючи ряд незвичних біофізичних рис, NMDA-R відкривається тільки коли обидва, пресинаптичні та постсинаптичні нейрони, є активованими. Тобто, відкриття рецептора вимагає і пресинаптичного хімічного імпульсу (глутамат нейромедіатора) і постсинаптичного електричного імпульсу (локальну мембранну деполяризацію). Коли ці дві умови виконуються в той самий час, відкриття NMDA-R дозволяє Ca2+ іонам ввійти в постсинаптичний нейрон та активувати Ca2+-сприйнятливі ферменти, що врешті решт і приводять до синаптичного посилення або ослаблення.

Як і інший іонотропний рецептор, AMPA-рецептор, NMDA-R активується збуджувальним нейромедіатором глутаматом, але його сприйнятливість до цього медіатора значно більша (EC50 в діапазоні 1 мкм), що робить цей рецептор більш сприйнятливим до його менших концентрацій. Він також має повільнішу частоту деактивації після короткотривалого застосування глутамату, що означає, що будучи один раз пресинаптично вивільнений, глутамат зв'язується з рецептором і залишається з'єднаним з ним протягом довгого часу. Через це NMDA-R діє, як довготривалий індикатор пресинаптичної активності[222]. Саме ці властивості роблять NMDA рецептор ідеальною основою для синаптичної пластичності (напр., STDP) та виявлення співпадінь.[210][223]

З іншого боку, оскільки внутрішньоклітинна концентрація кальція є необхідною умовою для виникнення синаптичної пластичності, то синаптично породжені локальні дендритні спайки можуть бути однією з причин синаптичної пластичності, і навіть самі по собі спричиняти LTP та LTD. Так, до прикладу, в одному з нещодавніх досліджень[212] було зроблено неочікуване відкриття, що синаптично викликані дендритні спайки стимулюють LTP в CA1 нейронах гіпокампа, однак ця синаптична пластичність не потребує активного зворотного поширення натрієвих соматичних потенціалів дії, оскільки вони блокуються локальним застосуванням до найближчої частини апікального дендрита антагоніста натрієвого каналу — TTX. Скоріш за все, формування міцної LTP у віддалених дендритах потребує відносно сильної стимуляції і, як наслідок, локальних дендритних спайків, а не ослабленого потенціалу зворотного поширення.

В цьому ж самому дослідженні[212] було показано, що LTP в близьких дендритах також може бути викликане локальними дендритними спайками за відсутності соматичних потенціалів дії. Відтак, стимуляція пластичності не обов'язково повинна бути пов'язана із аксонним зворотним потенціалом дії[224]. А оскільки просторово разом локалізовані синаптичні вхідні імпульси мають більшу вірогідність викликати локальні дендритні спайки та LTP, з цього випливає важливий висновок, що аксони пресинаптичних нейронів із корельованою активністю утворюють синаптичні кластери в дендритному дереві, до якого надсилають імпульси. Подібна синаптична кластеризація (т.зв. «гіпотеза кластерної пластичності») була теоретично передбачена ще до її відкриття, як ефективний спосіб обробки та збереження інформації нейроном.[179][180]

Окрім знайдених свідчень in vitro досліджень на користь кластерної гіпотези[225], є ряд досліджень, які показують формування кластерів синаптичних вхідних імпульсів in vivo, найчастіше формування сусідніх чи дочірніх шипиків у групи дендритів[226][227][228][229]. Одне з пояснень доцільності цієї кластеризації полягає в тому, що спільна активація синапсів в межах певних дендритів приведе до більшої дендритної деполяризації, яка в свою чергу запустить регенеративні події, тим самим забезпечуючи міцну соматичну відповідь. В такий спосіб синаптична кластеризація може служити засобом для гарантування, що імпульси, які складаються із множини одночасно активованих синапсів, надійно поширяться до соми чи збережуться в дендритах, тоді як некорельовані синапси не матимуть впливу на пластичність та потенціали дії[102]. Хоча це є досить приваблива гіпотеза і має ряд експериментальних свідчень, існують дослідження із зовсім протилежними результатами, коли вхідні імпульси не кластеризуються, але широко розсіяні по дендритному дереву і не сходяться в єдиний дендрит, лінійно сумуючись.[215]

LTP сприяє довгостроковій вибірковій стабілізації та кластеризації дендритних шипиків[230]

Подібно до того, як внутрішньо нестабільною є класична Хеббівська пластичність, так само форми LTP, які спираються на дендритні локальні спайки, також будуть дестабілізувати розподілення ваг дендритного дерева[231]. Тому, як і у випадку з хеббівською пластичністю, стійкість дендритної інформації повинне забезпечувати довготривале послаблення. Нещодавно було знайдено свідчення того, що NMDA-подібні спайки в неокортексі також здатні викликати LTD, але до великого подиву дослідників, ця форма LTD для свого виникнення потребує лише «одного пострілу» (т.зв. однострільне LTD) і не потребує соматичного потенціалу дії[232], хоча, можливо, цей феномен може залежати від певного регіону мозку. Таке «однострільне» синаптичне правило навчання кардинально різниться від класичного протоколу стимуляції LTD, яке зазвичай включає сотні повторень, і повинно спиратись на зовсім інші механізми, аніж класичні та синхронізаційні форми LTD. Беручи до уваги, як швидко викликається це однострільне LTD, дослідники вважають, що воно може слугувати для інших обчислювальних цілей, аніж класичні форми LTD, наприклад, бути основою для «однострільного» швидкого навчання.[233]

Ще більше ускладнило розуміння природи дендритного обчислення відкриття форми «однострільного» LTP, хоча вже в CA1 нейронах гіпокампа. Цей тип LTP потребує тільки однієї пачки (burst) пресинаптичної активності і залежить від локальних дендритних спайків. Відносно великі ЗПСПи, використані дослідниками для стимуляції однострільного LTP, прпиускають, що кілька десятків пресинаптичних CA3 пірамідальних нейронів мали б одночасно бути активовані in vivo з досить високою часовою точністю, що, втім є цілком можливим протягом гіпокампних гострих хвиль, які видно на ЕЕГ[234]. Відтак, відкриття цього швидкого LTP, навіть якщо воно обмежується тільки певним регіоном мозку, показує швидкість та некласичність суто дендритного обчислення, яке лежить в основі збереження інформації, будучи цілком незалежне від аксонного потенціала дії зворотного поширення.

Тож, все більше накопичується даних, що локальні дендритні спайки можуть викликати двосторонню синаптичну пластичність. На відміну від STDP, яка потребує співпадіння між пре- і постсинаптичними спайками, зумовлена локальними спайками пластичність включає співпадіння синаптичних активацій тісно згрупованих вхідних імпульсів до однієї і тієї ж частини дендриту.[193] Це є свідченням нового, ще незнаного правила навчання, згідно з яким нейрони діляться на великі незалежні модулі інтеграції та навчання, що не залежать від звичного імпульсу зворотного зв'язку від соми (bAP).

Важлива відмінність між STDP та викликаною локальними спайками пластичністю полягає в швидкості стимуляції: тоді, як STDP потребує багато повторень співпадаючих пре-пост стимуляцій[235], то всього лишень одного локального спайка достатньо для спричинення LTD чи LTP[236], але див. також[212]. Дослідження CA1 пірамідальних нейронів виявили, що навіть одна активація єдиного синапса здатна викликати локальну деполяризацію, достатню для активації NMDA рецепторів.[237] Подібне збільшення в швидкості стимуляції пов'язане в значній мірі із взаємною активацією сусідніх NMDA рецепторів, що знаходяться на одному дендриті. Відтак, залежна від локального спайку пластичність може бути вирішальним механізмом, що лежить в основі швидкого здобуття спогадів, робочої пам'яті.[238]

Вибірковість дендритів до напрямку

Вибіркові до напрямку гангліозні клітини сітківки (DSGC). А. Відповідь DSGC на появу та припинення нерухомої спалахуючої цятки. В. Напрямкова відповідь на трикутник, що рухається в 12 напрямках. Напрямок, якому клітина віддає перевагу, показаний як стрілка в середині полярних координат і відповідними потенціалами дії. С. Асиметричні синаптичні вхідні імпульси реєстровані, коли мамбранний потенціал був між −65 мВ та 0 мВ, відповідно. Значно більший інгібуючий імпульс помітний, коли візуальний стимул рухався в NULL напрямку. D. Дендритна морфологія клітини. Сегмент дендритного поля був збільшений, чітко показуючи ON (E) та OFF (F) поділ дендритів.[239]
Діаграма реакцій ON/OFF DS гангліозних клітин на стимул в NULL та PREF напрямку. Вхідні сигнали збільшуються в PREF напрямку, та придушуються в NULL напрямку.[240]
Вгорі: Зображення різних типів амакринових клітин. Внизу: діаграма зв'язків між різними типами амакринових клітин. Зірчастий нейрон, показаний праворуч, це SAC. Він не має аксона, а вихідні імпульси відходять з дендритної гілки.

Одним з найбільш яскравих та найкраще вивчених прикладів того, наскільки складними можуть бути дендритні обчислення, є вибірковість до напрямку (directional selectivity, DS). Вибіркові до напрямку нейрони здатні реагувати на рух зображень в одному напрямку (PREF), але не в іншому (NULL). Ці нейрони існують в багатьох видів, від очей мух до кори ссавців, і в більшості з них проявляється активна роль дендритних обчислень.

Одне з перших переконливих експериментальних підтверджень[241] залучення дендритів у вибірковість напрямку було проведене на зоровій системі мухи in vivo, в якій існує популяція великих інтернейронів, т.зв. тангенціальних клітин (TC), що просторово інтегрують вихідні імпульси багатьох тисяч циліндричних клітин, кожна з яких чутлива лише до дуже малої частин зорового поля. Всі TC клітини є сприйнятливими до руху: вони збуджуються рухом в одному напрямку, та гальмуються рухом в протилежному напрямку. Поєднавши внутрішньоклітинну реєстрацію та кальцієву візуалізацію дендритів in vivo, дослідники виявили два головні кроки в обробці інформації, які виконують дендрити TC клітин. Завдяки обробці вхідних елементів протилежних клітин, що мають інші переважаючі напрямки, напрямкова вибірковість пресинаптичних нейронів в ТС клітинах є істотно розширеною. В цьому ж дослідженні було також показано, що дендритне фільтрування допомагає відрізнити зміну в контрасті внаслідок руху стимулу від змін, пов'язаних із суто локальними формами стимулу. Результатом такої інтеграції стимулів є градуювальна деполяризація в аксоні тангенціальних клітин, яка з високою точністю репрезентує інформацію про швидкість зображення.[241]

Класичною моделлю вивчення механізмів дендритного обчислення напрямкової вибірковості є дослідження «вибірковості до напрямку гангліозних клітин сітківки» (Direction-Selective Retinal Ganglion Cell, DSRGC або DSGC).[242] Серед гангліозних клітин напрямково-вибірковими є т.зв. ON/OFF гангліозні клітини. Вони діють, як локальні детектори руху, реагуючи на рухаючіся точки, решітки та лінії в широкому діапазоні швидкостей. При появі чи зникненні стимулу, ON збуджуються, коли він потрапляє на центр їхнього рецептивного поля, та інгібуються, коли на периферію; OFF клітини проявляють прямо протилежну реакцію. ON/OFF DS клітини мають двошарове дендритне дерево, із одним розгалуженням в зовнішній половині (OFF sublamina) внутрішнього сітчастого шару (IPL), а інше розгалуження — у внутрішній половині IPL (ON sublamina).[243]

Така організація DSGC дозволяє відповідати на напрямок руху зображення темних об'єктів на світлому фоні — виконується OFF гілкою — як і на об'єкти, світліші аніж фон — здійснюється ON гілкою. Існують чотири підтипи DS клітини, кожен з яких віддає перевагу одному конкретному напрямку руху. Кожен підтип покриває сітківку таким чином, що утворюється невелике перекриття дендритів, у такий спосіб здобуваючи інформацію про напрямок для кожного з переважаючих напрямків, що доступні в будь-якому регіоні сітківки.[244]

Вілфрід Ролл в 1969 році запропонував першу просту модель того, як дендрити можуть втілювати подібну DS[64]. Наразі ж точаться дебати щодо визначення первинного рівня нейронів, що виявляє таку вибірковість. Одні дослідники вважають, що нелінійний взаємозвязок між збудженням та інгібуванням є вірогідним механізмом для пояснення DS в гангліозних клітинах[68][245]. Інші дослідники, на основі теоретичної моделі, вважають, що вхідний імпульс до DSRGC вже є вибірковим до напрямку, а первинно ця вибірковість може бути обчислювана в індивідуальних дендритних гілках зореподібних амакринових нейронів (starburst amacrine cells, SAC), які є пресинаптичними до гангліозних клітин сітківки[246]

Якщо більшість класичних теорій «напрямкової вибірковості» розглядали її постання, як результат взаємодії між нейронами, будуючи моделі нейронних мереж, то з поглибленням вивчення дендритів все частіш виникають моделі, котрі пропонують розглядати напрямкову вибірковість на клітинному рівні, як результат внутрішніх властивостей нейронів. Одним із таких нейронів, де первинно здійснюється вибірковість, і вважаються зірчасті амакринові клітини.

Амакринові клітини найкраще підходять для подібних обчислень руху. Складаючись із 40 морфологічно відмінних типів, ці клітини є найбільшим класом інтернейронів сітківки.[244] Багато з них не мають аксонів, а їх дендрити слугують як для отримання вхідних синаптичних імпульсів, так і передачі вихідних сигналів, — тож вони не є дендритами в класичному розумінні.

Найбільш характерну морфологію серед амакринових клітин мають SAC. Дендрити SACs розташовані пучком разом із DSGC дендритами і саме тому розглядаються як найбільш вірогідні кандидати на роль первинних детекторів руху. На відміну від інших нейронів, SAC'и характеризуються величезним перекриттям дендритів і тому здатні забезпечити різні підтипи DSGC належними нейронними схемами обчислень.[247] Якщо, до прикладу, SAC вилучити із нейронної мережі (напр., шляхом видалення клітини), то напрямково-вибіркові відповіді в DSGC'х зникають[248]

Завдяки майже електрично ізольованим гілкам їх дендритного дерева, SAC дендрити реагують незалежно на світлову стимуляцію.[249] Відтак, інколи їх навіть пропонують розглядати як «автономні» обчислювальні одиниці.[250]: на відміну від цілої клітини, дендрити є високо поляризованими структурами; синаптичні вхідні та вихідні сигнали по-різному розподілені вздовж дендритів — вхідні синапси локалізовані вздовж всієї довжини, тоді як вихідні синапси, пов'язані з виступами на віддаленій третині гілок. Кожна головна гілка відповідає найбільш сильно до відцентрового (в напрямку дендритних закінчень) аніж до доцентрового (в напрямку соми) руху, тим самим проявляючи дендритну напрямкову вибірковість[251] З використанням двофотонної оптичної візуалізації концентрації кальцію в дендритах SAC, було виявлено, що концентрація кальцію на кінчиках дендритів SAC дійсно є вибірковою до напрямку[249]

Типи амакринових клітин у сітківці ссавців: 1) «All»-тип амакринових клітин в сітківці миші; 2) A17 амакринові клітини в сітківці щура; 3) Зірчасті амакринові клітини в сітківці кролика.

Вивчення дендритної напрямкової вибірковості дозволило оцінити, наскільки в дійсності складними та нелінійними можуть бути обчислення, які виконують дендрити. Нове світло на дендритну обробку інформації пролило проведене Вільямом Граймсом (Grimes) et al. новаторське дослідження т.зв. A17 амакринових клітин в сітківці щура, в яких були виявлені складні форми паралельних обчислень[252].

Маючи діаметр дендритного поля ~400 мкм в сітківці щура, A17 інтернейрони належать до підкласу амакринових клітин. Їх морфологія майже однакова для виду ссавців: вони простягають десятки тонких довгих (аж до 1 мм) дендритів із малими варикозами, що утворюють реципрокні ГАМКергічні синаптичні зворотні зв'язки на аксонних закінченнях паличкових біполярних клітин.[253] Одна А17 амакринова клітина отримує синаптичні вхідні (scotopic) імпульси від ~1000 паличкових біполярних клітин. Вони не формують синапси з іншими амакринними чи гангліозними клітинами. Відтак, А17, — на відміну сусідніх All-амакринових клітин з вузьким рецептивним полем, — мають зовсім іншу, ширшу площу рецептивного поля, з якої вони отримують сигнали з паличок.

А.Внутрішньоклітинна реєстрація в А17 амакринних клітинах. А17 відповідають на спалахи світла із центр деполяризуючою реакцією. Їх ON-центр реакція відображає ON-центр сигнал, отриманий від паличкових біполярних клітин. Реакція клітин є повільною деполяризацією, що стає більш швидкоплинною при яскравіших стимулах. B. Форми зв'язків А17 клітин з іншими клітинами сітківки. C. Морфологія А17 клітин. D. Експериментальне підтвердження існування ізольованих, паралельно обчислюючих функціональних субодиниць в А17 клітинах. Об'єднаний експеримент з парою варикоз дендритів А17 клітини, віддалених на ∼30 μm. Синаптичні Ca2+ концентрації були викликані в одній варикозі в умовах локальної фіксації потенціала (синя крива, i). Потім перевірялась флуоресценція Ca2+ в найближчій варикозі без зміни стимулу (червона крива, ii), однак викликані Ca2+ транзієнти в них були рідко помітні. Після переключення на фіксацію струму, Ca2+ сигнали знов були зареєстровані в обох варикозах (iii та iv). Ліва панель показує ЗПССи (вгорі) та ЗПСПи (внизу), викликані синаптичною стимуляцією. На основі[252].

Граймс з колегами, поєднавши дво-фотонну візуалізацію кальція та обчислювальне моделювання (див. зображення), неочікувано відкрили, що навіть одна A17 амакринова клітина забезпечує сітківку приблизно 150 локальними одиницями (мікросхемами) зворотних зв'язків, які здатні діяти цілком незалежно одна від одної, постаючи як окремі дендритні компартменти. Зокрема, в поєднанні із попередніми даними[254], було виявлено, що надходження кальцію до глутаматних рецепторів, активованих біполярними клітинами, підсилюється вивільненням кальцію з внутрішніх запасників клітини. Цього кальція цілком достатньо для того, щоб спричинити реципрокне вивільнення ГАМК в аксонні закінчння біполярних клітин без необхідності приведення в дію потенціал-залежних кальцієвих каналів. Так уникається значна зміна мембранної напруги, що могла б поширитись на сусідні варикози та перешкодити ізоляції.

Тобто, замість того, аби інтегрувати ширші просторові сигнали, — як діють дендрити в багатьох інших нейронах, — великі А17 амакринові клітини ізолюють реципрокні синапси зворотного зв'язку і дендритні сегменти тоді діють, як паралельні, незалежні субодиниці, кожна з яких обчислює локально.

На основі отриманих даних дослідники побудували модель, відповідно до якої дендритна гілка А17 може ізолювати синаптичні процеси в різних варикозах для потоку фотонів, характерного для низько-освітлених (scotopic) умов. Із збільшенням інтенсивності світла (та потоку фотонів), імовірність синхронних вхідних сигналів до сусідніх варикозів вздовж дендрита зростає, що веде до взаємодій, які підсилюють синаптичний вхідний імпульс.

Подібна дендритна складність та широке рецептивне поле А17 клітин може бути пояснене в контексті т.зв. теорії «оптимізації нейронних зв'язків»[32] тим, що нейронна архітектура еволюціонувала для забезпечення потреби у функціональних нейронних мережах, разом з тим мінімізуючи «вартість» зв'язків (генетичні, метаболічні та просторові ресурси, потрібні для нейронних систем). Великі нейрони (наприклад в корі) можуть розподіляти ресурси вздовж більшої кількості синаптичних зв'язків, але вони потребують більше енергії для транспортування білків і мають набагато більше електротонічне загасання імпульсу. Але це не стосується А17 клітин, які використовують скоріш розподілене, паралельне обчислення, аніж інтегративне, як пірамідальні нейрони. Такі унікальні властивості дендритів А17 клітин, зберігаючи просторову гостроту та динамічний діапазон, найкраще підходять саме для сітківки, оскільки вона для належного виконання своїх функцій повинна бути достатньо тонкою і оптично прозорою.

Дендритні обчислення в слуховій системі

Інший яскравий приклад впливу дендритів на нейронні обчислення був виявлений при вивченні слухової системи, зокрема її здатності локалізувати звук.

На відміну від інших сенсорних систем, сенсорний епітелій внутрішнього вуха не має чіткої репрезентації простору, оскільки волоскові клітини внутрішнього вуха кодують частоту звуку, а не звуковий простір. Відтак, звукова система повинна обчислювати локалізацію джерела звуку в просторі, для чого вона використовує два бінауральні сигнали, які дозволяють локалізувати звуки в горизонтальній площині: інтерауральну часову різницю (interaural time difference, ITD - різниця в часі надходження звуку до двох вух) та інтерауральну рівневу різницю (interaural level difference, ILD). ITD’и використовуються для низько-частотної (<2 кГц) локалізації, а IDL’и для високо-частотної.[255]

Якщо звук надходить фронтально до голови, то ITD = 0 μs. Тоді як звуки з периферії (віддалені від серединно-сагітальної площини) надходять до вух із більшою часовою затримкою, породжуючи різниці у часі надходження стимулу до двох вух (початок ITD) і протягом тривалості стимулу (триваюча ITD). Навіть в найбільш виражено горизонтальному положенні звуку, ITD’и є надто малими: 700 μs в людини, 400 μs в котів та 135 μs в піщанки. Цікаво, що людина може розрізнити ITD’и із 10-20 μs для низькочастотних звуків, та IDL’и ~1-2 дБ.[256]

Подібна точність у кодуванні джерела звуку і розрізненні ITD пов’язана з існуванням біполярних нейронів в медіальній верхній оливі (medial superior olive, MSO) слухової частини стовбуру мозку у ссавців та ламінарному ядрі (nucleus laminaris, NL) у птахів. MSO клітини мають біполярну морфологію і розташовані в єдиній парасагітальній площині із двома головними дендритами, що виходять від соми на 180° один від одного та простягаються ортогонально до дорсовентральної осі ядра.

Нейрони MSO, - в деяких з яких аксони навіть постають з дендритів, а не соми,[257] - отримують білатеральні збуджувальні вхідні імпульси від кущистих (bushy) клітин в завитковому ядрі (cochlear nucleus) і мають чи не одну з найбільш унікальних організацій дендритів у всій ЦНС. Вхідні сигнали від двох вух надходять до однієї MSO клітини через два різні дендрити: іпсілатеральні вхідні сигнали надходять до латеральних дендритів, а контарлатеральні сигнали до медіальних дендритів. Така неймовірна організація уможливлює розподіл вхідних сигналів, що призводить до їх електротонічної ізоляції, дозволяє покращити сумацію сигналів із двох різних джерел і уникнути домінування сигналу із більш сильного дендрита.[258]

Цікаво те, що ці вхідні імпульси фазово синхронізовані із формою хвилі стимулу, з точністю, більшою аніж слухові нервові волокна, як наслідок швидких вхідних синаптичних сигналів. MSO нейрони також синхронізовані по фазі як із монауральними (від одного вуха), так і з бінауральними (від двох вух) стимулами, але проявляють максимальну реакцію тоді, коли фазово синхронізовані потенціали дії з двох сторін надходять одночасно, тобто, коли різниця в запізненнях провідності компенсує ITD [259]

Визначальна роль дендритних обчислень в слуховому виявленні співпадінь була спочатку передбачена теоретично, на основі компартментного моделювання та кабельних властивостей дендритів, які розширили традиційні точкові моделі нейронів, додавши до них дендритні сегменти.[260] Ця модель не тільки пояснила, як дендрити підсилюють виявлення ITD, але й також те, чому існує дендритний градієнт.

Існування дендритів в MSO (чи NL) клітинах веде до появи двох біофізичних нелінійностей, які сприяють виявленню співпадінь. Максимальна відповідь MSO нейронів можлива лише тоді, коли (після компенсації ITD з допомогою запізнень) вхідні сигнали, які вони отримують з двох вух, співпадають в часі. Тому MSO менш реагують на імпульси, що надходять лише з одного вуха, навіть якщо ті подвоїлись. Якби MSO була лінійною системою, таке розрізнення було б неможливе, оскільки потрібен деякий нелінійний механізм, що демпферує слуховий сигнал, якщо той надходить тільки від одного вуха, але не тоді, коли від двох вух одночасно.

Підвищення виявлення співпадінь (а отже і локалізації звуку) MSO клітинами здійснюється завдяки нелінійній сумації (т.зв. ‘’насичення нелінійності’’) вхідних збуджувальних синаптичних сигналів та збільшенні нелінійної втрати, коли сигнали скупчуються на одному дендриті, а не розподіляються між кількома. Коли синаптичні вхідні сигнали активуються на тому самому дендриті, то виникає більша локальна зміна напруги, яка знижує рушійну силу для синаптичного струму в цьому дендриті, аніж якби синапси формували контакти на різних дендритах. В останньому випадку синапс генерує більш деполяризуючий струм і тому виникає більша ймовірність породження потенціалу дії в аксоні, який в результаті сигналізує, що звук прийшов з даного місця.

Модель детектора співпадінь з дендритами також передбачила оптимальну довжину дендритів для різних частот звуків. Якщо частоти збільшуються, то їх довжина повинна зменшуватись, оскільки при високих звукових частотах фазова синхронізація стає слабшою і в спайках виникають фазові тремтіння (джіттер), які перешкоджають виявленню співпадінь та локалізації джерела звуку.

В такий спосіб MSO нейрони проявляють мікросекундну вибірковість до ITD. Коли обидва збуджувальні шляхи до дендритів активуються в межах вузького часового інтервалу, MSO нейрони виявляють співпадіння синаптичних вхідних імпульсів і генерують потенціал дії. Коли ж ці шляхи активуються асинхронно, то MSO нейрони не генерують ПД. Тому функція відклику ITD репрезентує варіацію частоти розрядів MSO клітин із відносним запізненням двох вхідних сигналів, а отже і позицію звуку вздовж горизонтальної площини.

Хоча дана модель була побудована для пасивних дендритів, нещодавні експериментальні дослідження показали, що вона також добре підходить для пояснення активної ролі дендритів для бінаурального виявлення звукових співпадінь[261] [262][263]

Шляхом одночасної сома-дендритної реєстрації MSO нейронів піщанки in vitro та компартментного моделювання, дослідники виявили потенціалзалежне загострення ЗПСПів ближче до соми, яке протидіє дендритному фільтруванню, що знижує часову точність імпульсів. Ці дослідження вперше продемонстрували неоднорідну розподіленість низько-порогових калієвих (KLVA) каналів в сомі та дендритах і їх вплив на синаптичну часову синхронізацію в слуховій системі.

Хоча K<subv1 канали присутні як в сомі, так і дендритах, їх щільність більш зміщена в бік соми. Коли ЗПСП’и розповсюджуються вздовж віддалених дендритів MSO нейронів, пасивне кабельне фільтрування, притаманне цим дендритам, затримує час наростання ЗПСП’ів та збільшує їх тривалість. Обумовлене K<subv1 каналами загострення ЗПСП’ів не має на ці дендрити відчутного впливу навіть під час сильної деполяризації. Однак коли ці імпульси проникають до ближчих дендритів та соми, вони диференційно активують значно більші низько-порогові калієві струми (IKLVA) біля соми. Ця активація IK-LVA є досить тривалою протягом бінауральної стимуляції

Таким чином, соматично зміщений розподіл IKLVA компенсує дендритне кабельне фільтрування та зберігає мікросекундну часову точність синаптичних потенціалів, що виникають у відокремлених регіонах дендритів, загоструючи ЗПСП’и і в такий спосіб покращуючи часову точність бінауральних детекторів співпадінь.

Зовсім по-іншому, хоча і для тієї самої цілі (виявлення співпадінь), використовуються дендрити клітинами-восьминогами (octopus cells), що знаходяться в “задньому завитковому вентральному ядрі” (PCVN). Вони виявляють співпадіння активації групи слухових нервових волокон (>60 у миші) широкосмуговими короткотривалими звуками. Останні породжують біжучі хвилі у завитці, які викликають збудження слухових нервових волокон налаштованих на високі частоти на кілька мілісекунд раніше, аніж волокон, налаштованих на низькі частоти[264]. На відміну від MSO клітин, клітини-восьминоги для компенсації подібного кохлеарного запізнення біжучої хвилі використовують дендритне пасивне фільтрування, породжуючи великі, швидко зростаючі інтегровані ЗПСП’и біля соми.[265]

Патологія дендритів

Одним із найбільш переконливих свідчень щодо активної і важливої ролі дендритів у нейронних процесах є нейродегенративні, вікові та психіатричні розлади, які з ними пов'язані. Із збільшенням даних про інтегративні та пластичні функції дендритів, також збільшується розуміння, чому навіть невеликі структурні зміни в дендритах здатні призвести до (чи супроводжувати) значних порушень у нормальному функціюванні мозку.

1974 року Домінік Пурпура (Dominick Purpura) у своїй вже класичній статті в Science[266] висунув гіпотезу, що відкриті в ті часи аномалії дендритних шипиків (дисгенез) лежить в основі деяких із типів розумової відсталості. Ця стаття, разом з іншими[267][268], започаткувала детальне вивчення дендритів та шипиків і їх зв'язку з психоневрологічними захворюваннями. З тих пір було відкрито сильну кореляцію між дендритною патологією та розумовою відсталістю, зокрема такими захворюваннями, як аутизм, синдроми Дауна, Ретта, Мартіна-Белл, Вільямса та Рубінштейна-Тейбі[269][270]

Дистрофія дендритів у трансгенних мишей з хворобою Альцгеймера (3xTg-AD). Протягом 60 дневної дво-фотонної візуалізації in vivo та конфокальної візуалізації було помічено значне зменшення в щільності дендритних шипиків (від 0,40±0,03 мкм−1 до 0,26±0,04 мкм−1) разом із збільшенням дендритного об'єму. Масштаб: 10 мкм.[271]

В цілому, ці та інші вікові розлади характеризуються зменшенням дендритної довжини, скороченням форм розгалужень та кількості шипиків. Ті ж шипики, що залишаються, часто є дуже довгими та тонкими[272]. Зрозуміло, що виконуючи важливі біологічні та обчислювальні функції, так кардинально змінені дендрити не можуть функціювати нормально. Разом з тим, змінена морфологія може й не бути первинною причиною розладів, натомість виступати, як компенсаційна або вторинна зміна, пов'язана з іншою, більш первинною патологією. До прикладу, багато із зазначених змін дендритної морфології можуть виникнути внаслідок деаферентації (втрати можливості проведення сенсорного збудження від периферії до центру)[273]

Перші свідчення про зміни в морфології дендритів, зумовлених патологічними порушеннями, були отримані при дослідженні уражень викликаних деаферентацією і, як наслідок, втратою синаптичних вхідних імпульсів. Було виявлено, що ці ураження привели до цілковитого зменшення, деформації та дезорієнтації дендритів в мозочкових клітинах Пуркіньє[274] Зумовлені ураженнями дендритні зміни (суттєве скорочення довжини віддалених дендритів) також були виявлені в гранулярних клітинах в зубчатій звивині як наслідок деаферентації енторіальної кори. З іншого боку, був виявлений і зворотній ефект — розпускання базальних дендритів гранулярних клітин гіпокампа, спричинене тривалою епілептиформною активністю.[275]

Досить давно відомо, що втрата нейронів та синапсів в певних регіонах мозку є одним із наслідків нормального старіння в здорових дорослих. Окрім того, в процесі старіння було виявлено також зміни в дендритній структурі та кількості шипиків[276], хоча ступінь та специфіка цих змін наразі не відомі. Тож сьогодні ще важко пов'язувати ці морфологічні зміни із когнітивними порушеннями.

Окрім того, ряд досліджень показало, що значні зміни в морфології дендритів, шипиків та синапсів характерні для хвороби Альцгеймера[277][278][279] та шизофренії[280][281]. Бета-амілоїдний пептид, який може вести до утворення амілоїдних бляшок і пов'язаний із хворобою Альцегймера, може блокувати А-тип потенціал-залежного калієвого каналу в дендритах пірамідальних клітин. Особливо вразливі до руйнівного впливу бета-амілоїдів калієві канали тонких гілок нахилених дендритів, в результаті чого можуть виникати погіршення когнітивних функцій.[282]

Накопичення особливих протеїнів (т.зв. тільця Леві) в дендритах часто характерне для хвороби Паркінсона.[283] Однак наразі важко говорити про функціональні наслідки таких змін та про ступінь їх зв'язку із даними захворюваннями.

Методи дослідження та моделювання

Важливі віхи у методології вивчення дендритів[284].
Дата Методи і технології Результати
1870 Метод Гольджі Дендритна морфологія
1930-ті Зовнішньоклітинні поля повільні хвилі кори
1950-ті Внутрішньоклітинна реєстрація ЗПСП; за окремими винятками, пасивні дендрити
1959 Кабельна теорія Дендрити впливають на електричні властивості соми
1960-ті Кількісна мікроанатомія Дендритні параметри і виміри
1970-ті Міждендритна реєстрація Дендритні потенціали дії
1980-ті Компартментне моделювання Активні і пасивні властивості
1980-ті Молекулярна біологія Молекулярне різноманіття каналів
1990-ті Флуоресцентна мікроскопія [Ca2+]i входження в дендритах, шипиках[140]
1990-ті Петч-клемп дендритів[285]. Активність та інтегративність каналів
1997 Дво-фотонна мікроскопія Реєстрація одиничного дендрита, кальцієві імпульси та детектор співпадінь
1999 Потенціал-залежні барвники Одночасна реєстрація соми і дендрита, аксонний ПД, дендритний спайк і bAP
2006 Вивільнення глутамату (glutamate uncaging)[207] Дендритна пластичність[192]
2002-07 Динамічний клемп (dynamic clamp)[286] Дворівнева структура, дендритна демократія і дендритні обчислення
2010-2013 Моносинаптичне відслідковування з використання вірусних векторів; GCaMP[229] Кластеризація шипиків; Візуалізація дендритного потенціала дії, LTP та напрямкова вибірковість[287]

Історія

Перший детальний опис дендритів (або «протоплазматичних відростків», як вони спочатку називались) був зроблений Камілло Гольджі в 1873 році. Втім він не зрозумів їх функції, вважаючи, що вони виконують лише живильну роль для нейрона. Першим, хто почав трактувати дендрити, як самостійні функціональні одиниці, був Сантьяго Рамон-і-Кахаль, який використавши розроблений Гольджі метод фарубвання нервових тканин, запропонував нейронну доктрину, згідно з якою дендрити поставали як місце синаптичних контактів між нейронами та виконували функцію приймання і передачі синаптичних імплуьсів. Коли функції та типи дендритних дерев були вивчені більш детально, Вільям Хіс (Wilhelm His) у 1889 році замінив термін «протоплазматичні відростки» на «дендрити».

Пізніше Рамон-і-Кахаль для пояснення механізмів нейронної обробки інформації запропонував концепцію «динамічної поляризації», згідно з якою інформація протікає в одному напрямку: синапс ⇢ дендрит ⇢ сома ⇢ аксон. Гіпотеза, яка лежала в основі такого припущення, полягала в тому, що для виконання інтегративних функцій нейроном, в ньому має відбуватись градуювальна сумація інгібуючих та збуджувальних імпульсів, інакше нейрони та дендрити функціонуватимуть лише як реле, не змінюючи та не додаючи інформацію в процесі її передачі.

До 1930-х років вивчення дендритів було головним чином анатомічним і лише коли методи дослідження аксонів (отримані на основі вивчення периферійних нервів) були застосовані до вивчення електричних сигналів в корі головного мозку, дендрити почали вивчатись електрофізіологічно. Стимулювання зорового нерва або поверхні кори вело до появи від'ємного потенціалу (кілька мілівольт) на поверхні, що був надто повільним, аби бути наслідком аксонних потенціалів дії, що реєструвались в ізольованих периферійних нервах.[288] Тоді Джордж Бішоп (George H. Bishop) з колегами[289][290], використовуючи великі електроди для реєстрації в дендритних шарах зорової кори, зробили припущення, що ці від'ємні хвилі поверхні кори є непровідними, постійними потенціалами, які згодом Екклс трактував, як синаптичні потенціали в дендритах. Грунтуючись на цих здогадах та власних дослідженнях, Бішоп прийшов до висновку, що «головна і найбільш характерна фунція нервових та інших збуджувальних тканин здійснюється за допомогою градуювальних реакцій»[291]. Оскільки таке уявлення електротонічного поширення реакцій в дендритах узгоджувалось з ідеями динамічної поляризації Кахаля та нейронної інтеграції Чарлза Шеррінгтона, то воно було найбільш поширеним (за окремими винятками[292]) серед нейробіологів аж до початку 1960-х років.

З появою внутрішньоклітинної реєстрації з допомогою мікроелектродів, в багатьох типах нейронів були відкриті збуджувальні та інгібуючі постсинаптичні потенціали (ЗПСП та ІПСП). Також були визначені властивості синапсів (потенціал рівноваги) та виміряні ключові параметри постсинаптичної клітини (мембранні часова та просторова сталі). Накопичена нова інформація дозволила поставити ряд питань щодо того, як здійснюється інтеграція пасивних синаптичних потенціалів в дендритах, їх просторова і часова сумація. Було висуното кілька припущень[291][293], що дендрити мають більш примітивну мембрану, аніж аксони, і тому не мають можливості для активної електричної провідності. Відповідно, вважалось (на основі досліджень мотонейронів[294] та сенсорних рецепторів[295], що потенціал дії виникає тільки в аксонному горбику, як наслідок алгебраїчної сумації ЗПСПів та ІПСПів, що надходять до різних частин нейрону.

Оскільки ґрунтовані на тодішніх електрофізіолгічних даних розрахунки для мотонейронів показали, що просторова стала є відносно малою, то ряд дослідників, особливо Джон Екклс, вважали, що ЗПСПи із синапсів у віддалених регіонах дендритів не мають значного впливу на електричну поведінку нейронів та генерацію потенціалу дії з огляду на швидке зниження їхньої амплітуди[294][296]; тільки синапси на ближчих до соми дендритах могли брати участь у нейронній активності.

Тому для багатьох нейробіологів стала великою несподіванкою опублікована в 1957 році стаття маловідомого Вілфріда Ролла (1922 р.н.), колишнього постдока Екклса, після якої з'явилась серія інших його статей, які змінили не тільки уявлення про дендрити, але й про нейрони[297]. Після відмінного навчання на фізичному факультеті Єльського університету, з початком війни він був залучений до аналітичної роботи в Мангеттенському проекті. Після війни, працюючи як постдок в Чіказькому університеті, Ролл отримав навички в електрофізіології та брав участь в експериментах з аксоном кальмара, які проводив відомий американський біофізик Kenneth Cole, і які в результаті призвели до відкриття потенціла дії. З початку 1950-х рр. він продовжив свої дослідження в лабораторії Екклса в Новій Зеландії, де вивчав з його групою передачу сигналів в мотонейронах, та використання мікроелектродів для реєстрації цих сигналів. Попрацювавши деякий час в лабораторії Бернарда Каца в Лондоні, він повернувся до США, де розпочав роботу в математичнному відділенні Національних інститутів здоров'я.

В 1957 році Екклс та інші дослідники опублікували результати досліджень мотонейронів, які показували поширення потенціалів, викликаних інжекцією струму в тіло клітини. Фази розпаду потенціалів, вважав Екклс, виражаються лише однією експонентою, так, як у простій схемі опору та ємності, якими моделюється мембрана соми. Проаналізувавши дані Екклса та його групи, Ролл виявив, що реєстровані ними короткотривалі потенціали були значно повільнішими, аніж очікувалось, і скоріше за все це пов'язано з тим, що струм йде в дендрити, а отже часова і просторова сталі нейронів є значно більшими. Того ж 1957 року він опублікував коротку замітку в Science, де показав, що фіксовані Екклсом короткотривалі потенціали більше узгоджуються із моделлю соми, до якої приєднаний довгий циліндр, яким є дендритне дерево.[298].

Коли Ролл усвідомив, що дендрити відіграють значну роль в електричній провідності нейронів, він почав детальне вивчення геометрії розгалужень дендритів мотонейронів, що дозволило йому застосувати до них кабельну теорію, звівши все різноманіття дендритних дерев до одного циліндра. Це не тільки спрощувало вивчення дендритів, але й дозволяло відкрити їх нові властивості: зокрема, Ролл передбачив, що синапси на віддалених дендритах також впливають на соматичну деполяризацію. Однак всі статті, які він надсилав до журналів, відхилялись редакторами, з аргументацією, що знайдене Роллом зниження короткотривалого потенціалу було пов'язане з особливостями технічних приладів і не мало суттєвого значення. Втім, на кількох статтях Ролл побачив коментарі та редагування, характер яких цілком свідчив, що їх читав Екклс. Тоді Ролл опублікував свої теоретичні статті у маловідомому журналі «Experimental Neurology», в якому Екклс не був рецензентом[299][298]. Тільки через десятиліття, коли накопичилось нові дані, теорії Ролла отримали підтвердження та визнання, а його кабельні рівняння та математичні моделі дендритів заклали основу нової галузі нейронаук — обчислювальної нейронауки (computational neuroscience). Його подальші наукові роботи були черговим яскравим прикладом того, як в біології можуть ефективно поєднуватись математика та експеримент, а теорія може мати не менш важливе значення, аніж практика.

Втім, для того, аби обчислювальні моделі могли пояснити дендритні властивості, бракувало даних щодо їх детальної анатомії та фізіології. Саме тому в 1970-х роках нову сторінку у вивченні дендритів започаткувала кількісна мікроанатомія, тобто детальне і точне вимірювання дендритних діаметрів та довжини гілок. Завдяки кропіткій праці анатомів, фізіологів та математиків були отримані перші детальні параметри кіркових нейронів[300], мотонейронів[301], клітин Пуркіньє тощо[302][303]. Завдяки появі обчислювальної техніки та більш-менш гнучких мов програмування, отримані мікроанатомічні дані лягли в основу обчислювальних моделей, на основі яких було відкрито цілий ряд нових дендритних властивостей[304].

Хоча в 1950-х та ранніх 1960-х панівним було уявлення, що дендрити є пасивними відростками нейронів, які просто інтегрують збуджувальні та інгібуючі імпульси, накопичувались поодиничні свідчення, що в дендритах також може поширюватись потенціал дії. Вперше його зафіксував у 1951 році видатний китайський нейрофізіолог en:Hsiang-Tung Chang, який тоді працював в Єльському університеті і мав ще більш драматичну долю, аніж Ролл[299] В опублікованій того року статті він повідомив про те, що дендрити можуть збуджуватись під впливом електричної стимуляції і здатні генерувати потенціали дії, які відрізняються від аксонних тим, що не є «все-або-нічого» реакціями[292]. У наступних восьми своїх публікаціях він підтвердив свої знахідки і навіть висунув радикальний здогад, що синапси на дендритах, на відміну від соми, пов'язані із свідомістю, сприйняттям та мисленням.

Іншим важливим здогадом Чанга було визнання за дендритними шипиками (які він називав «брунечки») функції обмеження синаптичної збудливості, оскільки вони постають як механічний бар'єр, що запобігає досяганню синаптичними виступами стовбура дендритів.[305] Шипики, через їх високий омічий опір, пов'язаний з їх надто тонкими «стеблами», повинні уповільнювати та послаблювати синаптичні збуджувальні імпульси, тим самим відіграючи активну, а не пасивну роль в синаптичній інтеграції.[306] Саме на основі цих результатів Чанга в 1970-х роках виникла нова цікавість до шипиків та їх ролі в навчанні та запам'ятовуванні.

Також в 1950-х роках ряд дослідників повідомляв про реєстрацію антидромічних потенціалів дії та дендритних спайків[307][308][309][310][311] , що повинно було б схилити більше нейробіологів до визнання активної ролі дендритів. Втім, лише з кінця 1980-х — початку 1990-х вчені почали поступово схилятись до думки, що дендрити не тільки передають інформацію, але й змінюють та зберігають. Найбільш однозначно існування дендритних спайків було показано в серії статей Стюарта та Сакмена протягом 1993–1998 років[92][107][156], які використали ціло-клітинні петч-електроди для реєстрації одночасно соматичного потенціала дії та дендритного спайка. Це були перші безпосередні свідчення існування потенціалзалежних іонних каналів в дендритах, що слугують для генерації та підтримки потенціалів дії.

1990-ті та 2000-ні роки справедливо можуть бути названими періодом розквіту досліджень дендритів. Стрімкий прогрес технологій, молекулярної біології та обчислювальних технік призвів до швидкої появи нових відкриттів, пов'язаних з дендритними обчисленнями та пластичністю, як структурною, так і функціональною.

Примітки

1)   Дендритне поле — це весь регіон, який покривається дендритом даного нейрона і в якому дендрит отримує сенсорні або синаптичні вхідні імпульси.
2)   Дана величина вимірюється в сантиметрах і означає, що відстань, на яку поширюється зміна потенціалу, має зростати із збільшенням опору мембрани (який перешкоджає втраті струму внаслідок витоку струму) і, навпаки, має зменшуватись із збільшенням внутрішнього опору (що перешкоджає проходженню струму вздовж волокна). Відтак, чим більше значення rm, тим більше значення , а чим більше значення , тим менше значення .
3)   Цікаво, що «зворотне поширення» (backpropagation) було запропоноване в теорії штучних нейронних мереж, ще до його відкриття в нейронах, як один з методів нейронного навчання. Див. метод зворотного поширення помилки. Подібно до навчання перцептрона, біологічне зворотне поширення також сприяє навчанню, посилюючи чи послаблюючи синаптичну пластичність. Однак, на відміну від перцептрона, зворотне поширення потенціала дії відбувається в межах одного нейрона і завдяки існуванню дендритних локальних спайків може бути цілком незалежним від пост- і пресинаптичних нейронів, наділяючи один нейрон властивостями цілої нейронної мережі.

Джерела

  1. Fiala, J.C.; Harris, K. M (1999). Dendrite Structure. У Stuart G, Spruston N, Hausser M. Dendrites. Oxford University Press. с. 2–41. ISBN ISBN 0198566565. 
  2. Kernell D. and Zwaagstra B. (June 1, 1989). Dendrites of cat's spinal motoneurones: relationship between stem diameter and predicted input conductance. The Journal of Physiology: 255–269. PMID 2600850.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  3. Fiala and Harris, 1999, с. 2-4
  4. Kernell et al, 1989, с. 722—723
  5. Squire, Larry, ред. (2008). Fundamental Neuroscience (вид. 3). с. 63. ISBN 978-0-12-374019-9. 
  6. Fiala and Harris, 1999, с. 5-11
  7. Kreitzer AC and Regehr WG. (1 June 2002). Retrograde signaling by endocannabinoids. Current Opinion in Neurobiology : 324–330. doi:10.1016/S0959-4388(02)00328-8.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка)
  8. Spruston Nelson (2008). Pyramidal neurons: dendritic structure and synaptic integration. Nature Reviews Neuroscience 9 (3): 206–221. ISSN 1471-003X. doi:10.1038/nrn2286. 
  9. Segev, Idan (1998). Cable and Compartmental Models of Dendritic Trees. The Book of GENESIS. Exploring Realistic Neural Models with the GEneral NEural SImulation System. Springer New York. с. 51–77. ISBN 978-1-4612-1634-6. 
  10. García-López et al, 2007, с. 123-125
  11. Sholl, Donald Arthur (1956). The Organization of the Cerebral Cortex. Hafner Publishing Company. с. 125. 
  12. Yang CR and Seamans JK (1 March 1996). Dopamine D1 receptor actions in layers V-VI rat prefrontal cortex neurons in vitro: modulation of dendritic-somatic signal integration. The Journal of Neuroscience: 1922–1935.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  13. Graham Lyle J., van Elburg Ronald A. J., van Ooyen Arjen (2010). Impact of Dendritic Size and Dendritic Topology on Burst Firing in Pyramidal Cells. PLoS Computational Biology 6 (5): e1000781. ISSN 1553-7358. doi:10.1371/journal.pcbi.1000781. 
  14. а б Vetter P., Roth A ., and Häusser M. (February 1, 2001). Propagation of Action Potentials in Dendrites Depends on Dendritic Morphology. Journal of neurophysiology : 926–937.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  15. а б Schaefer A. T., Larkum ME , Sakmann B , and Roth A (2003). Coincidence Detection in Pyramidal Neurons Is Tuned by Their Dendritic Branching Pattern. Journal of Neurophysiology 89 (6): 3143–3154. ISSN 0022-3077. doi:10.1152/jn.00046.2003. 
  16. Byrne John H. , Roberts James L., ред. (2009). From Molecules to Networks: An Introduction to Cellular and Molecular Neuroscience. Academic Press. с. 656. ISBN 9780080920832. 
  17. London Michael, Schreibman Adi, Häusser Michael, Larkum Matthew E. and Segev Idan (2002). The information efficacy of a synapse. Nature Neuroscience 5 (4): 332–340. ISSN 10976256. doi:10.1038/nn826. 
  18. Jaffe David B. and Carnevale Nicholas T. (December 1, 1999). Passive Normalization of Synaptic Integration Influenced by Dendritic Architecture. Journal of neurophysiology : 3268–3285.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  19. Komendantov A. O. and Ascoli G. A. (2009). Dendritic Excitability and Neuronal Morphology as Determinants of Synaptic Efficacy. Journal of Neurophysiology 101 (4): 1847–1866. ISSN 0022-3077. doi:10.1152/jn.01235.2007. 
  20. а б в г Rinzel John and Rall Wilfrid (October 1974). Transient Response in a Dendritic Neuron Model for Current Injected at One Branch. Biophysical Journal : 759–790. doi:10.1016/S0006-3495(74)85948-5.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка) Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Rinzel 1974» визначена кілька разів з різним вмістом Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Rinzel 1974» визначена кілька разів з різним вмістом
  21. Koch Christof and Zador Anthony (1 February 1993). The Function of Dendritic Spines: Devices Subserving Biochemical Rather Than Electrical Compartmentalization. The Journal of Neuroscience : 413–422. PMID 8426220.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка)
  22. Mainen, Z.F. and Sejnowski, T.J. (July 25, 1996). Influence of dendritic structure on firing pattern in model neocortical neurons. Nature 382: 363–366. PMID 8684467. doi:10.1038/382363a0. 
  23. van Ooyen A, Duijnhouwer J, Remme MW, and van Pelt J. (Aug, 2002). The effect of dendritic topology on firing patterns in model neurons.. Network 13 (3): 311–25. PMID 12222816. 
  24. Bastian, J. and Nguyenkim, J. Dendritic modulation of burst-like firing in sensory neurons. Journal of Neurophysiology 85 (1): 10–22. PMID 11152701.  Проігноровано невідомий параметр |Date= (можливо, |date=?) (довідка)
  25. Segev, Idan; London, Michael (2003). Dendritic Processing. Handbook Of Brain Theory And Neural Networks. Mit Press. с. 324–332. ISBN 9780262011976. 
  26. Koch, Christof (2004). Biophysics of Computation: Information Processing in Single Neurons. Oxford University Press. с. 562. ISBN 9780195181999. 
  27. Fiala and Harris, 1999, с. 6-7
  28. Hammond, Constance (2001). Cellular and Molecular Neurobiology. Academic Press. с. 493. ISBN 9780080545967. 
  29. а б Peters, Alan and Palay, Sanford L. (January 1996). The morphology of synapses. Journal of Neurocytology: 687–700. doi:10.1007/BF02284835.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка) Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Peters 1996» визначена кілька разів з різним вмістом
  30. Schmitt RO, Dev P, Smith BH. (1976 July 9). Electrotonic processing of information by brain cells.. Science: 114–120. PMID 180598. 
  31. Fischer M., Kaech S., Knutti D., and Matus A. (May 1998). Rapid Actin-Based Plasticity in Dendritic Spines. Neuron: 847–854. doi:10.1016/S0896-6273(00)80467-5.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка)
  32. а б Chklovskii D. (2 September 2004). Synaptic Connectivity and Neuronal Morphology. Neuron: 609–617. doi:10.1016/j.neuron.2004.08.012.  Текст « Issue 5 » проігноровано (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  33. García-López Pablo, García-Marín, Virginia and Freire, Miguel (October 2007). The discovery of dendritic spines by Cajal in 1888 and its relevance in the present neuroscience. Progress in Neurobiology: 110–130. doi:10.1016/j.pneurobio.2007.06.002.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка)
  34. García-López et al, 2007, с. 127
  35. García-López et al, 2007, с. 127-128
  36. Harris, K.M. and Kater S.B. (March 1994). Dendritic Spines: Cellular Specializations Imparting Both Stability and Flexibility to Synaptic Function. Annual Review of Neuroscience : 341–371. doi:10.1146/annurev.ne.17.030194.002013.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  37. Segev, I., and Rall, W. (August 1, 1988). Computational study of an excitable dendritic spine. Journal of Neurophysiology : 499–523. PMID 2459320.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка)
  38. Braitenberg V. and Schüz A. (1998). Cortex: statistics and geometry of neuronal connectivity, 2nd ed. Springer. с. 249. ISBN 9783540638162. 
  39. Stepanyants Armen , Hof Patrick R. , Chklovskii Dmitri B. (11 April 2002). Geometry and Structural Plasticity of Synaptic Connectivity. Neuron: 275–288. doi:10.1016/S0896-6273(02)00652-9.  Текст « Issue 2 » проігноровано (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  40. а б Yuste, Rafael (2010). Dendritic Spines. MIT Press. с. 264. ISBN 9780262013505. 
  41. Stepanyants et al, 2002, с. 277–280
  42. Koch and Zador, 1993, с. 417-419
  43. Segev and Rall, 1988, с. 506-513
  44. Chklovskii, 2004, с. 610-611
  45. Holmes, William R.; Rall, Wilfrid (2003). Dendritic Spines. У Arbib, Michael. Handbook Of Brain Theory And Neural Networks. Mit Press. с. 332–335. ISBN 9780262011976. 
  46. Hammond, 2001, с. 143-146
  47. Holtmaat A, Wilbrecht L, Knott GW, Welker E, Svoboda K. (2006 Jun 22). Experience-dependent and cell-type-specific spine growth in the neocortex.. Nature : 979–983. doi:10.1038/nature04783.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка)
  48. Kasai, H., Matsuzaki, M., Noguchi, J., Yasumatsu, N. & Nakahara, H. (July 2003). Structure–stability–function relationships of dendritic spines. Trends in Neurosciences: 360–368. doi:10.1016/S0166-2236(03)00162-0.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка)
  49. Matsuzaki, M., Honkura, N., Ellis-Davies, G. C. & Kasai, H. (17 June 2004). Structural basis of long-term potentiation in single dendritic spines. Nature : 761–766. doi:10.1038/nature02617.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  50. Fischer et al, 1998, с. 850-852
  51. Knott Graham and Holtmaat Anthony (2008). Dendritic spine plasticity—Current understanding from in vivo studies. Brain Research Reviews 58 (2): 282–289. ISSN 01650173. doi:10.1016/j.brainresrev.2008.01.002. 
  52. Priel Avner, Tuszynski Jack A., and Woolf Nancy J. (2009). Neural cytoskeleton capabilities for learning and memory. Journal of Biological Physics 36 (1): 3–21. ISSN 0092-0606. doi:10.1007/s10867-009-9153-0. 
  53. Yuste Rafael and Bonhoeffer Tobias (2001). Morphological changes in dendritic spines associated with long-term synaptic plasticity. Annual Review of Neuroscience 24 (1): 1071–1089. ISSN 0147-006X. doi:10.1146/annurev.neuro.24.1.1071. 
  54. Hotulainen P. and Hoogenraad C. C. (2010). Actin in dendritic spines: connecting dynamics to function. The Journal of Cell Biology 189 (4): 619–629. ISSN 0021-9525. doi:10.1083/jcb.201003008. 
  55. Segev 2003, с. 326
  56. McCulloch, Warren S. and Pitts, Walter (December 1943). A logical calculus of the ideas immanent in nervous activity. The bulletin of mathematical biophysics: 115–133. doi:10.1007/BF02478259.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка)
  57. Rall Wilfrid (March 1962a). Theory of physiological properties of dendrites. Annals of the New York Academy of Sciences : 1071–1092. doi:10.1111/j.1749-6632.1962.tb54120.x.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  58. Rall Wilfrid (March 1962b). Electrophysiology of a dendritic neuron model. Biophysical Journal : 145–167.  Проігноровано невідомий параметр |PMCID= (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  59. Rall Wilfrid (November 1959). Branching dendritic trees and motoneuron membrane resistivity. Experimental Neurology: 491–527. doi:10.1016/0014-4886(59)90046-9.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка)
  60. Rinzel John and Rall Wilfrid, 1974, с. 759–790
  61. Rall, 1962a, с. 1071–1092
  62. Rall, 1962b, с. 145–167
  63. а б в Rall Wilfrid and Rinzel John (July 1973). Branch Input Resistance and Steady Attenuation for Input to One Branch of a Dendritic Neuron Model. Biophysical journal: 648–688. doi:10.1016/S0006-3495(73)86014-X.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка) Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Rall 1973» визначена кілька разів з різним вмістом Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Rall 1973» визначена кілька разів з різним вмістом
  64. а б Rall Wilfrid (December 1969,). Time constants and electrotonic length of membrane cylinders and neurons. Biophysical Journal : 1483–1508. doi:10.1016/S0006-3495(69)86467-2.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  65. Segev Idan (November 1992). Single Neuron Models: Oversimple, Complex and Reduced. Trends In Neurosciences: 414–421. doi:10.1016/0166-2236(92)90003-Q.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  66. а б Coombs J. S. ,Eccles J. C. , and Fatt P. (1955 November 2). Excitatory synaptic action in motoneurones. The Journal of physiology : 374–395.  Проігноровано невідомий параметр |PMCID= (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  67. Segev I., Rinzel J. and Shepherd G., ред. (1995). The Theoretical Foundation of Dendritic Function: Selected Papers of Wilfrid Rall with Commentaries. MIT Press. с. 456. ISBN 9780262193566. 
  68. а б Koch C., Poggio T. and Torres V. (1982). Retinal Ganglion Cells: A Functional Interpretation of Dendritic Morphology. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 298 (1090): 227–263. ISSN 0962-8436. doi:10.1098/rstb.1982.0084.  Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Koch 1982» визначена кілька разів з різним вмістом
  69. Rall W., Burke R.E., Holmes W.R., Jack J.J., Redman S.J. and Segev I. (October 1, 1992). Matching dendritic neuron models to experimental data. Physiological Reviews: 159–186.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  70. а б в г д Rall, Wilfrid (1964.). Theoretical significance of dendritic trees for neuronal input-output relations.. Neural Theory and Modeling: Proceedings of the 1962 Ojai Symposium. Stanford University Press. с. 73–97. ISBN 9780804701945. 
  71. Borg-Graham Lyle J. (2000). Additional Efficient Computation of Branched Nerve Equations: Adaptive Time Step and Ideal Voltage Clamp. Journal of Computational Neuroscience 8 (3): 209–226. ISSN 09295313. doi:10.1023/A:1008945925865. 
  72. Hines M. L. and Carnevale N. T. (1997). The NEURON Simulation Environment. Neural Computation 9 (6): 1179–1209. ISSN 0899-7667. doi:10.1162/neco.1997.9.6.1179. 
  73. Vermeulen Arthur and Rospars Jean-Pierre (1998). A simple analytical method for determining the steady-state potential in models of geometrically complex neurons. Journal of Neuroscience Methods 82 (2): 123–133. ISSN 01650270. doi:10.1016/S0165-0270(98)00040-5. 
  74. Carr Catherine E., Agmon-Snir Hagai and Rinzel John (1998). Nature 393 (6682): 268–272. ISSN 00280836. doi:10.1038/30505. 
  75. а б Segev I. and London M. (2000). Untangling Dendrites with Quantitative Models. Science 290 (5492): 744–750. ISSN 00368075. doi:10.1126/science.290.5492.744. 
  76. Gerstner Wulfram and Kistler Werner M. (2002). Spiking Neuron Models: Single Neurons, Populations, Plasticity. Cambridge University Press. с. 480. ISBN 9780521890793. 
  77. Chitwood Raymond A., Hubbard Aida, and Jaffe David B. (1999). Passive electrotonic properties of rat hippocampal CA3 interneurones. The Journal of Physiology 515 (3): 743–756. ISSN 0022-3751. doi:10.1111/j.1469-7793.1999.743ab.x. 
  78. а б в Williams S. R. and Stuart Greg J. (2002). Dependence of EPSP Efficacy on Synapse Location in Neocortical Pyramidal Neurons. Science 295 (5561): 1907–1910. ISSN 00368075. doi:10.1126/science.1067903.  Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Williams 2002» визначена кілька разів з різним вмістом Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Williams 2002» визначена кілька разів з різним вмістом
  79. Cash Sydney and Yuste Rafael (1999). Linear Summation of Excitatory Inputs by CA1 Pyramidal Neurons. Neuron 22 (2): 383–394. ISSN 08966273. doi:10.1016/S0896-6273(00)81098-3. 
  80. а б Lörincz Andrea, Notomi Takuya, Tamás Gábor, Shigemoto Ryuichi, and Nusser Zoltan (2002). Polarized and compartment-dependent distribution of HCN1 in pyramidal cell dendrites. Nature Neuroscience 5 (11): 1185–1193. ISSN 10976256. doi:10.1038/nn962. 
  81. Markram Henry, Lübke Joachim , Frotscher Michael and Sakmann Bert (1997). Regulation of Synaptic Efficacy by Coincidence of Postsynaptic APs and EPSPs. Science 275 (5297): 213–215. ISSN 00368075. doi:10.1126/science.275.5297.213. 
  82. Owens David F. and Kriegstein Arnold R. (2002). Is there more to gaba than synaptic inhibition?. Nature Reviews Neuroscience 3 (9): 715–727. ISSN 1471003X. doi:10.1038/nrn919. 
  83. Marty Alain and Llano Isabel (2005). Excitatory effects of GABA in established brain networks. Trends in Neurosciences 28 (6): 284–289. ISSN 01662236. doi:10.1016/j.tins.2005.04.003. 
  84. Gulledge Allan T. and Stuart Greg J. (2003). Excitatory Actions of GABA in the Cortex. Neuron 37 (2): 299–309. ISSN 08966273. doi:10.1016/S0896-6273(02)01146-7. 
  85. Staley K. J. and Mody I. (July 1, 1992). Shunting of excitatory input to dentate gyrus granule cells by a depolarizing GABAA receptor-mediated postsynaptic conductance. The Journal of Neurophysiology : 197–212.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  86. Jack James , Noble Denis , Tsien Richard W. (1975). Electric Current Flow in Excitable Cells. Oxford University Press. с. 518. 
  87. Zador A., Koch C., and Brown T.H. (September 1, 1990). Biophysical model of a Hebbian synapse. PNAS: 6718–6722.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  88. Segev I. and Parnas I. (1983). Synaptic integration mechanisms. Theoretical and experimental investigation of temporal postsynaptic interactions between excitatory and inhibitory inputs. Biophysical Journal 41 (1): 41–50. ISSN 00063495. doi:10.1016/S0006-3495(83)84404-X. 
  89. Bar-Ilan Lital, Gidon Albert, and Segev Idan (2013). The role of dendritic inhibition in shaping the plasticity of excitatory synapses. Frontiers in Neural Circuits 6. ISSN 1662-5110. doi:10.3389/fncir.2012.00118. 
  90. Li CL. and Jasper H. (1953 July 28). Microelectrode studies of the electrical activity of the cerebral cortex in the cat. The Journal of physiology: 117–140.  Проігноровано невідомий параметр |PMCID= (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  91. Hoffman DA , Magee JC , Colbert CM , Johnston D (26 June 1997). K+ channel regulation of signal propagation in dendrites of hippocampal pyramidal neurons. Nature : 869 – 875.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  92. а б в Stuart Greg J.and Sakmann Bert (1994). Active propagation of somatic action potentials into neocortical pyramidal cell dendrites. Nature 367 (6458): 69–72. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/367069a0.  Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Stuart 1994» визначена кілька разів з різним вмістом Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Stuart 1994» визначена кілька разів з різним вмістом
  93. Markram H. and Sakmann B. (May 24, 1994). Calcium transients in dendrites of neocortical neurons evoked by single subthreshold excitatory postsynaptic potentials via low-voltage-activated calcium channels. PNAS: 5207–5211.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  94. а б Stuart G and Spruston N. (1998 May 15). Determinants of voltage attenuation in neocortical pyramidal neuron dendrites.. The Journal of Neuroscience: 3501–10. PMID 9570781.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка) Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Stuart 1998» визначена кілька разів з різним вмістом
  95. Powers RK, Robinson FR, Konodi MA, Binder MD (September 1, 1992). Effective synaptic current can be estimated from measurements of neuronal discharge. Journal of Neurophysiology: 964–68. PMID 1432061.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  96. а б Major Guy, Larkum Matthew E. and Schiller Jackie (2013). Active Properties of Neocortical Pyramidal Neuron Dendrites. Annual Review of Neuroscience 36 (1): 1–24. ISSN 0147-006X. doi:10.1146/annurev-neuro-062111-150343. 
  97. Migliore Michele and Shepherd Gordon M. (2002). Emerging rules for the distributions of active dendritic conductances. Nature Reviews Neuroscience 3 (5): 362–370. ISSN 1471-003X. doi:10.1038/nrn810. 
  98. а б Hille, Bertil (2001). Ionic Channels of Excitable Membranes. Sinauer Associates, Incorporated. с. 814. ISBN 9780878933211.  Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Hille 2001» визначена кілька разів з різним вмістом
  99. Koch, 2004, с. 1429
  100. Magee, JC (1999). Voltage-gated ion channels in dendrites. У Stuart G, Spruston N, Hausser M. Dendrites. Oxford University Press. с. 139–160. ISBN ISBN 0198566565. 
  101. Lai Helen C. and Jan Lily Y. (2006). The distribution and targeting of neuronal voltage-gated ion channels. Nature Reviews Neuroscience 7 (7): 548–562. ISSN 1471-003X. doi:10.1038/nrn1938. 
  102. а б Larkum Matthew and Nevian Thomas (2008). Synaptic clustering by dendritic signalling mechanisms. Current Opinion in Neurobiology 18 (3): 321–331. ISSN 09594388. doi:10.1016/j.conb.2008.08.013.  Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Larkum 2008» визначена кілька разів з різним вмістом
  103. Stuart, 1994, с. 69–72
  104. а б Magee J C and Johnston D (August 15, 1995). Characterization of single voltage-gated Na+ and Ca2+ channels in apical dendrites of rat CA1 pyramidal neurons.. The Journal of Physiology: 67–90.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  105. а б Xiong Wenhui and Chen Wei R. (2002). Dynamic Gating of Spike Propagation in the Mitral Cell Lateral Dendrites. Neuron 34 (1): 115–126. ISSN 08966273. doi:10.1016/S0896-6273(02)00628-1.  Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Xiong 2002» визначена кілька разів з різним вмістом
  106. а б Martina M., Vida Imre and Peter Jonas (2000). Distal Initiation and Active Propagation of Action Potentials in Interneuron Dendrites. Science 287 (5451): 295–300. ISSN 00368075. doi:10.1126/science.287.5451.295.  Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Martina 2000» визначена кілька разів з різним вмістом
  107. а б в Hausser Michael, Stuart Greg, Racca Claudia and Sakmann Bert (1995). Axonal initiation and active dendritic propagation of action potentials in substantia nigra neurons. Neuron 15 (3): 637–647. ISSN 08966273. doi:10.1016/0896-6273(95)90152-3.  Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Hausser 1995» визначена кілька разів з різним вмістом Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Hausser 1995» визначена кілька разів з різним вмістом
  108. Magee Jeffrey C and Johnston Daniel (2005). Plasticity of dendritic function. Current Opinion in Neurobiology 15 (3): 334–342. ISSN 09594388. doi:10.1016/j.conb.2005.05.013. 
  109. Marban Eduardo, Yamagishi Toshio and Tomaselli Gordon F. (1998). Structure and function of voltage-gated sodium channels. The Journal of Physiology 508 (3): 647–657. ISSN 0022-3751. doi:10.1111/j.1469-7793.1998.647bp.x. 
  110. Carr David B, Day Michelle, Cantrell Angela R, Held Joshua, Scheuer Todd, Catterall William, and Surmeier D.James (2003). Transmitter Modulation of Slow, Activity-Dependent Alterations in Sodium Channel Availability Endows Neurons with a Novel Form of Cellular Plasticity. Neuron 39 (5): 793–806. ISSN 08966273. doi:10.1016/S0896-6273(03)00531-2. 
  111. Hoffman et al, 1997, с. 869–875
  112. Johnston Daniel and Narayanan Rishikesh (2008). Active dendrites: colorful wings of the mysterious butterflies. Trends in Neurosciences 31 (6): 309–316. ISSN 01662236. doi:10.1016/j.tins.2008.03.004. 
  113. а б Shah Mala M., Hammond Rebecca S., and Hoffman Dax A. (2010). Dendritic ion channel trafficking and plasticity. Trends in Neurosciences 33 (7): 307–316. ISSN 01662236. doi:10.1016/j.tins.2010.03.002. 
  114. а б в Stuart Greg J. and Häusser Michael (2001). Dendritic coincidence detection of EPSPs and action potentials. Nature Neuroscience 4 (1): 63–71. ISSN 10976256. doi:10.1038/82910.  Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Stuart 2001» визначена кілька разів з різним вмістом
  115. Bekkers John M. (2000). Distribution and activation of voltage-gated potassium channels in cell-attached and outside-out patches from large layer 5 cortical pyramidal neurons of the rat. The Journal of Physiology 525 (3): 611–620. ISSN 0022-3751. doi:10.1111/j.1469-7793.2000.t01-2-00611.x. 
  116. Williams, Stephen R. and Stuart Greg J. (February 15, 2000). Action Potential Backpropagation and Somato-dendritic Distribution of Ion Channels in Thalamocortical Neurons. The Journal of Neuroscience: 1307–1317.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  117. Korngreen Alon and Sakmann Bert (2000). Voltage-gated K+ channels in layer 5 neocortical pyramidal neurones from young rats: subtypes and gradients. The Journal of Physiology 525 (3): 621–639. ISSN 0022-3751. doi:10.1111/j.1469-7793.2000.00621.x. 
  118. а б Cai Xiang, Liang Conrad W., Muralidharan (2004). Unique Roles of SK and Kv4.2 Potassium Channels in Dendritic Integration. Neuron 44 (2): 351–364. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2004.09.026.  Текст « Sukuman, Kao Joseph P.Y., Tang Cha-Min, and Thompson Scott M.» проігноровано (довідка)
  119. Adelman John P., Maylie James, and Sah Pankaj (2012). Small-Conductance Ca2+-Activated K+Channels: Form and Function. Annual Review of Physiology 74 (1): 245–269. ISSN 0066-4278. doi:10.1146/annurev-physiol-020911-153336. 
  120. Ngo-Anh Thu Jennifer, Bloodgood Brenda L, Lin Michael, Sabatini Bernardo L, Maylie James, and Adelman John P (2005). SK channels and NMDA receptors form a Ca2+-mediated feedback loop in dendritic spines. Nature Neuroscience 8 (5): 642–649. ISSN 1097-6256. doi:10.1038/nn1449. 
  121. Stocker Martin (2004). Ca2+-activated K+ channels: molecular determinants and function of the SK family. Nature Reviews Neuroscience 5 (10): 758–770. ISSN 1471-003X. doi:10.1038/nrn1516. 
  122. Ohtsuki Gen, Piochon Claire, Adelman John P., and Hansel Christian (2012). SK2 Channel Modulation Contributes to Compartment-Specific Dendritic Plasticity in Cerebellar Purkinje Cells. Neuron 75 (1): 108–120. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2012.05.025. 
  123. Hibin H., Inanobe A., Furutani K., and Murakami S. (2010). Inwardly Rectifying Potassium Channels: Their Structure, Function, and Physiological Roles. Physiological Reviews 90 (1): 291–366. ISSN 0031-9333. doi:10.1152/physrev.00021.2009. 
  124. Luján Rafael, Maylie James, and Adelman John P. (2009). New sites of action for GIRK and SK channels. Nature Reviews Neuroscience 10 (7): 475–480. ISSN 1471-003X. doi:10.1038/nrn2668. 
  125. Huang Cindy Shen, Shi Song-Hai, Ule Jernej, Ruggiu Matteo, Barker Laura A., Darnell Robert B., Jan Yuh Nung, and Jan Lily Yeh (2005). Common Molecular Pathways Mediate Long-Term Potentiation of Synaptic Excitation and Slow Synaptic Inhibition. Cell 123 (1): 105–118. ISSN 00928674. doi:10.1016/j.cell.2005.07.033. 
  126. Migliore and Shepherd, 2002, с. 365
  127. Tsay David, Dudman Joshua T., and Siegelbaum Steven A. (2007). HCN1 Channels Constrain Synaptically Evoked Ca2+ Spikes in Distal Dendrites of CA1 Pyramidal Neurons. Neuron 56 (6): 1076–1089. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2007.11.015. 
  128. Sabatini Bernardo L., Maravall Miguel, and Svoboda Karel (2001). Ca2+ signaling in dendritic spines. Current Opinion in Neurobiology 11 (3): 349–356. ISSN 09594388. doi:10.1016/S0959-4388(00)00218-X. 
  129. Kostyuk Platon G. (1989). Diversity of calcium ion channels in cellular membranes. Neuroscience 28 (2): 253–261. ISSN 03064522. doi:10.1016/0306-4522(89)90177-2. 
  130. Tsien R.W. (1983). Calcium Channels in Excitable Cell Membranes. Annual Review of Physiology 45 (1): 341–358. ISSN 0066-4278. doi:10.1146/annurev.ph.45.030183.002013. 
  131. а б Kavalali Ege T, Zhuo Min, Bito Haruhiko, and Tsien Richard W (1997). Dendritic Ca2+ Channels Characterized by Recordings from Isolated Hippocampal Dendritic Segments. Neuron 18 (4): 651–663. ISSN 08966273. doi:10.1016/S0896-6273(00)80305-0. 
  132. Schneider E. R., Civillico E. F., and Wang S. S.- H. (2013). Calcium-based dendritic excitability and its regulation in the deep cerebellar nuclei. Journal of Neurophysiology 109 (9): 2282–2292. ISSN 0022-3077. doi:10.1152/jn.00925.2012. 
  133. Helmchen Fritjof, Svoboda Karel, Denk Winfried and Tank David W. (1999). Nature Neuroscience 2 (11): 989–996. ISSN 10976256. doi:10.1038/14788. 
  134. Kostyuk Platon G. (1999). Low-voltage activated calcium channels: achievements and problems. Neuroscience 92 (4): 1157–1163. ISSN 03064522. doi:10.1016/S0306-4522(99)00221-3. 
  135. Markram, 1994, с. 5208
  136. Higley Michael J. and Sabatini Bernardo L. (2008). Calcium Signaling in Dendrites and Spines: Practical and Functional Considerations. Neuron 59 (6): 902–913. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2008.08.020. 
  137. Westenbroek Ruth E., Ahlijanian Michael K., and Catterall William A. (1990). Clustering of L-type Ca2+ channels at the base of major dendrites in hippocampal pyramidal neurons. Nature 347 (6290): 281–284. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/347281a0. 
  138. Kostyuk Platon G. (1981). Calcium channels in the neuronal membrane. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Biomembranes 650 (2-3): 128–150. ISSN 03044157. doi:10.1016/0304-4157(81)90003-4. 
  139. Usowicz Maria M., Sugimori Mutsuyuki, Cherksey Bruce, and Llinás Rodolfo (1992). P-type calcium channels in the somata and dendrites of adult cerebellar purkinje cells. Neuron 9 (6): 1185–1199. ISSN 08966273. doi:10.1016/0896-6273(92)90076-P. 
  140. а б Grienberger Christine and Konnerth Arthur (2012). Imaging Calcium in Neurons. Neuron 73 (5): 862–885. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2012.02.011. 
  141. Randall A.D. and Tsien R.W. (1997). Contrasting biophysical and pharmacological properties of T-type and R-type calcium channels. Neuropharmacology 36 (7): 879–893. ISSN 00283908. doi:10.1016/S0028-3908(97)00086-5. 
  142. Hanson Jesse E., Smith Yoland (2002). Subcellular distribution of high-voltage-activated calcium channel subtypes in rat globus pallidus neurons. The Journal of Comparative Neurology 442 (2): 89–98. ISSN 0021-9967. doi:10.1002/cne.10075. 
  143. Magee Jeffrey, Hoffman Dax, Colbert Costa, and Johnston Daniel (1998). Electrical and calcium signaling in dendrites of hippocampal pyramidal neurons. Annual Review of Physiology 60 (1): 327–346. ISSN 0066-4278. doi:10.1146/annurev.physiol.60.1.327. 
  144. Takahashi Hiroto and Magee Jeffrey C. (2009). Pathway Interactions and Synaptic Plasticity in the Dendritic Tuft Regions of CA1 Pyramidal Neurons. Neuron 62 (1): 102–111. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2009.03.007. 
  145. Svoboda Karel and Sabatini Bernardo L. (2000). Nature 408 (6812): 589–593. ISSN 00280836. doi:10.1038/35046076. 
  146. Llinás R. and Sugimori M. (August 1, 1980). Electrophysiological properties of in vitro Purkinje cell dendrites in mammalian cerebellar slices.. The Journal of Physiology 305: 197–213. PMID 7441553. 
  147. Womack M. D. and Khodakhah Kamran (2004). Dendritic Control of Spontaneous Bursting in Cerebellar Purkinje Cells. Journal of Neuroscience 24 (14): 3511–3521. ISSN 0270-6474. doi:10.1523/JNEUROSCI.0290-04.2004. 
  148. Bergquist Filip, Shahabi Haydeh Niazi, and Nissbrandt Hans (2003). Somatodendritic dopamine release in rat substantia nigra influences motor performance on the accelerating rod. Brain Research 973 (1): 81–91. ISSN 00068993. doi:10.1016/S0006-8993(03)02555-1. 
  149. Blackwell, Kim (2013). Calcium: The Answer to Life, the Universe, and Everything. У Bower, James M. 20 Years of Computational Neuroscience. с. 141–158. ISBN 978-1-4614-1424-7. 
  150. Zucker Robert S (1999). Calcium- and activity-dependent synaptic plasticity. Current Opinion in Neurobiology 9 (3): 305–313. ISSN 09594388. doi:10.1016/S0959-4388(99)80045-2. 
  151. Корогод, С.М. and І.Б. Кулагіна (2012). Динамічні електричні стани неоднорідних популяцій іонних каналів у мембранах збудливих клітин. Фізіологічний журнал: 50–59.  Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  152. Oesch Nicholas, Euler Thomas, Taylor W. Rowland (2005). Direction-Selective Dendritic Action Potentials in Rabbit Retina. Neuron 47 (5): 739–750. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2005.06.036. 
  153. Schiller Jackie and Schiller Yitzhak (2001). NMDA receptor-mediated dendritic spikes and coincident signal amplification. Current Opinion in Neurobiology 11 (3): 343–348. ISSN 09594388. doi:10.1016/S0959-4388(00)00217-8. 
  154. Segev Idan and Rall Wilfrid (1998b). Excitable dendrites and spines: earlier theoretical insights elucidate recent direct observations. Trends in Neurosciences 21 (11): 453–460. ISSN 01662236. doi:10.1016/S0166-2236(98)01327-7. 
  155. Chen W.R., Midtgaard J., and Shepherd G.M. (1997). Forward and Backward Propagation of Dendritic Impulses and Their Synaptic Control in Mitral Cells. Science 278 (5337): 463–467. ISSN 00368075. doi:10.1126/science.278.5337.463. 
  156. а б Stuart G, Schiller J, and Sakmann B. (December 15, 1997). Action potential initiation and propagation in rat neocortical pyramidal neurons.. The Journal of Physiology 505 (3): 617 – 632. PMID 9457640. 
  157. а б Schiller Jackie, Schiller Yitzhak, Stuart Greg, and Sakmann Bert (1997). Calcium action potentials restricted to distal apical dendrites of rat neocortical pyramidal neurons. The Journal of Physiology 505 (3): 605–616. ISSN 0022-3751. doi:10.1111/j.1469-7793.1997.605ba.x. 
  158. Golding Nace L and Spruston Nelson (1998). Dendritic Sodium Spikes Are Variable Triggers of Axonal Action Potentials in Hippocampal CA1 Pyramidal Neurons. Neuron 21 (5): 1189–1200. ISSN 08966273. doi:10.1016/S0896-6273(00)80635-2. 
  159. Markram and Sakmann, 1994, с. 5207-5211
  160. Magee and Johnston, 1995, с. 67-90
  161. Reyes Alex (2001). Influence of dendritic conductances on the input-output properties of neurons. Annual Review of Neuroscience 24 (1): 653–675. ISSN 0147-006X. doi:10.1146/annurev.neuro.24.1.653. 
  162. Raastad Morten and Lipowski Rupert (1996). Diversity of Postsynaptic Amplitude and Failure Probability of Unitary Excitatory Synapses between CA3 and CA1 Cells in the Rat Hippocampus. European Journal of Neuroscience 8 (6): 1265–1274. ISSN 0953816X. doi:10.1111/j.1460-9568.1996.tb01295.x. 
  163. Poznanski R.R. and Bell J. (2000). A dendritic cable model for the amplification of synaptic potentials by an ensemble average of persistent sodium channels. Mathematical Biosciences 166 (2): 101–121. ISSN 00255564. doi:10.1016/S0025-5564(00)00031-6. 
  164. Oviedo Hysell and Reyes Alex D. (2002). Boosting of neuronal firing evoked with asynchronous and synchronous inputs to the dendrite. Nature Neuroscience 5 (3): 261–266. ISSN 10976256. doi:10.1038/nn807. 
  165. Schwindt Peter and Crill Wayne (March 1, 1999). Mechanisms Underlying Burst and Regular Spiking Evoked by Dendritic Depolarization in Layer 5 Cortical Pyramidal Neurons. Journal of neurophysiology: 1341–1354. PMID 10085360.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка)
  166. Johnston D, Magee JC, Colbert CM, Christie BR (1996). Active Properties of Neuronal Dendrites. Annual Review of Neuroscience 19 (1): 165–186. ISSN 0147-006X. doi:10.1146/annurev.ne.19.030196.001121. 
  167. Shepherd G.M., Brayton R.K., Miller J.P., Segev I., Rinzel J., and Rall W. (April 1, 1985). Signal enhancement in distal cortical dendrites by means of interactions between active dendritic spines. PNAS: 2192–2195.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  168. Softky W. (1994). Sub-millisecond coincidence detection in active dendritic trees. Neuroscience 58 (1): 13–41. ISSN 03064522. doi:10.1016/0306-4522(94)90154-6. 
  169. Shadlen Michael N. and Newsome William T. (1994). Noise, neural codes and cortical organization. Current Opinion in Neurobiology 4 (4): 569–579. ISSN 09594388. doi:10.1016/0959-4388(94)90059-0. 
  170. Softky William R (1995). Simple codes versus efficient codes. Current Opinion in Neurobiology 5 (2): 239–247. ISSN 09594388. doi:10.1016/0959-4388(95)80032-8. 
  171. Nowak L., Bregestovski P., Ascher P., Herbet A., and Prochiantz A. (1984). Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones. Nature 307 (5950): 462–465. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/307462a0. 
  172. MacDermott A.B., Mayer.L., Westbrook G.L., Smith S.J., and Barker J.L. (1986). NMDA-receptor activation increases cytoplasmic calcium concentration in cultured spinal cord neurones. Nature 321 (6069): 519–522. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/321519a0. 
  173. Bloodgood Brenda L. and Sabatini Bernardo L. (2007). Nonlinear Regulation of Unitary Synaptic Signals by CaV2.3 Voltage-Sensitive Calcium Channels Located in Dendritic Spines. Neuron 53 (2): 249–260. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2006.12.017. 
  174. Clapham David E., Schiller (1998). Nature Neuroscience 1 (2): 114–118. ISSN 10976256. doi:10.1038/363.  Текст « Jackie and Schiller Yitzhak» проігноровано (довідка)
  175. Nicholson N.A., Trana R., Katz Y., Kath W.L., Spruston N., and Geinisman Y. (2006). Distance-Dependent Differences in Synapse Number and AMPA Receptor Expression in Hippocampal CA1 Pyramidal Neurons. Neuron 50 (3): 431–442. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2006.03.022. 
  176. Golding and Spruston, 1998, с. 1189–1200
  177. а б Jarsky T., Alex Roxin A., Kath W.L. and Spruston N. (20 November 2005). Conditional dendritic spike propagation following distal synaptic activation of hippocampal CA1 pyramidal neurons. Nature Neuroscience: 1667 – 1676. doi:10.1038/nn1599.  Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка)
  178. Larkum et al, 1999, с. 340-41
  179. а б Mel, BW. (1992). The clusteron: toward a simple abstraction for a complex neuron.. У Moody J. , Hanson S. , & R. Lippmann. Advances in neural information processing systems. Morgan Kaufmann Publishers. с. 35–42. ISBN 9781558602229. 
  180. а б в Poirazi Panayiota and Mel Bartlett W. (2001). Impact of Active Dendrites and Structural Plasticity on the Memory Capacity of Neural Tissue. Neuron 29 (3): 779–796. ISSN 08966273. doi:10.1016/S0896-6273(01)00252-5. 
  181. Nevian T, Larkum ME, Polsky A, and Schiller J. (January 7, 2007). Properties of basal dendrites of layer 5 pyramidal neurons: a direct patch-clamp recording study.. Nature Neuroscience: 206 – 214. PMID 17206140. doi:10.1038/nn1826.  Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка)
  182. Rall, 1977, с. 39–97
  183. Hausser, 2001, с. 2307-2318
  184. Rumsey Clifton C. and Abbott L. F. (July 12, 2006). Synaptic Democracy in Active Dendrites.. Journal of Neurophysiology: 2307–2318. doi:10.1152/jn.00149.2006.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка)
  185. Hausser M. (October 27, 2000). Diversity and Dynamics of Dendritic Signaling. Science: 739–744. doi:1126/science.290.5492.739Перевірте значення |doi= (довідка).  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  186. Roth A. and Hausser M. (September 1, 2001). Compartmental models of rat cerebellar Purkinje cells based on simultaneous somatic and dendritic patchclamp recordings. The Journal of Physiology: 445–472. doi:10.1111/j.1469-7793.2001.00445.x.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  187. Miyata M, Finch EA, Khiroug L, Hashimoto K, Hayasaka S, Oda SI, Inouye M, Takagishi Y, Augustine GJ, and Kano M. (1 October 2000). Local calcium release in dendritic spines required for long-term synaptic depression. Neuron: 233–244. PMID 11086997.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Issue= (можливо, |issue=?) (довідка)
  188. а б Williams SR. (22 August 2004). Spatial compartmentalization and functional impact of conductance in pyramidal neurons. Nature Neuroscience: 961 – 967. doi:10.1038/nn1305.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка) Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Williams 2004» визначена кілька разів з різним вмістом
  189. Archie Kevin A. and Mel Bartlett W. (2000). A model for intradendritic computation of binocular disparity. Nature Neuroscience 3 (1): 54–63. ISSN 10976256. doi:10.1038/71125. 
  190. Remme Michiel W.H., Lengyel Máté and Gutkin Boris S. (2010). Democracy-Independence Trade-Off in Oscillating Dendrites and Its Implications for Grid Cells. Neuron 66 (3): 429–437. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2010.04.027. 
  191. Polsky Alon, Mel Bartlett W, and Schiller Jackie (2004). Computational subunits in thin dendrites of pyramidal cells. Nature Neuroscience 7 (6): 621–627. ISSN 1097-6256. doi:10.1038/nn1253. 
  192. а б Losonczy Attila and Magee Jeffrey C. (2006). Integrative Properties of Radial Oblique Dendrites in Hippocampal CA1 Pyramidal Neurons. Neuron 50 (2): 291–307. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2006.03.016. 
  193. а б Losonczy Attila, Makara Judit K., and Magee Jeffrey C. (2008). Compartmentalized dendritic plasticity and input feature storage in neurons. Nature 452 (7186): 436–441. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/nature06725.  Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Losonczy 2008» визначена кілька разів з різним вмістом
  194. Mel Bartlett W. (1994). Information Processing in Dendritic Trees. Neural Computation 6 (6): 1031–1085. ISSN 0899-7667. doi:10.1162/neco.1994.6.6.1031. 
  195. Poirazi Panayiota, Brannon Terrence and Mel Bartlett W. (2003). Pyramidal Neuron as Two-Layer Neural Network. Neuron 37 (6): 989–999. ISSN 08966273. doi:10.1016/S0896-6273(03)00149-1. 
  196. Spruston Nelson and Kath William L (2004). Dendritic arithmetic. Nature Neuroscience 7 (6): 567–569. ISSN 1097-6256. doi:10.1038/nn0604-567. 
  197. Katz Yael, Menon Vilas, Nicholson Daniel A., Geinisman Yuri, Kath William L., and Spruston Nelson (2009). Synapse Distribution Suggests a Two-Stage Model of Dendritic Integration in CA1 Pyramidal Neurons. Neuron 63 (2): 171–177. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2009.06.023. 
  198. Major G., Polsky A., Denk W., Schiller J., and Tank D.W. (2008). Spatiotemporally Graded NMDA Spike/Plateau Potentials in Basal Dendrites of Neocortical Pyramidal Neurons. Journal of Neurophysiology 99 (5): 2584–2601. ISSN 0022-3077. doi:10.1152/jn.00011.2008. 
  199. Branco T. (2010). Dendritic Discrimination of Temporal Input Sequences in Cortical Neurons. Science 329 (5999): 1671–1675. ISSN 0036-8075. doi:10.1126/science.1189664.  Текст «, Clark B. A. and Hausser M.» проігноровано (довідка)
  200. Wang Yingxue (2010). Multilayer Processing of Spatiotemporal Spike Patterns in a Neuron with Active Dendrites. Neural Computation 22 (8): 2086–2112. ISSN 0899-7667. doi:10.1162/neco.2010.06-09-1030.  Текст « and Liu Shih-Chii» проігноровано (довідка)
  201. Gasparini S. and Magee (2006). State-Dependent Dendritic Computation in Hippocampal CA1 Pyramidal Neurons. Journal of Neuroscience 26 (7): 2088–2100. ISSN 0270-6474. doi:10.1523/JNEUROSCI.4428-05.2006. 
  202. Hebb, Donald Olding (1987). Textbook of Psychology. Erlbaum. с. 384. ISBN 9780898599343. 
  203. Trachtenberg J.T., Chen B.E., Knott G.W., Feng G., Sanes J.R., Welker E., Svoboda K. (2002). Long-term in vivo imaging of experience-dependent synaptic plasticity in adult cortex. Nature 420 (6917): 788–794. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/nature01273. 
  204. Holtmaat Anthony and Svoboda Karel (2009). Experience-dependent structural synaptic plasticity in the mammalian brain. Nature Reviews Neuroscience 10 (9): 647–658. ISSN 1471-003X. doi:10.1038/nrn2699. 
  205. Matsuzaki M, Ellis-Davies G, Nemoto T, Miyashita Y, Iino M, and Kasai H. (2001). Dendritic spine geometry is critical for AMPA receptor expression in hippocampal CA1 pyramidal neurons. Nature Neuroscience 4 (11): 1086–1092. ISSN 10976256. doi:10.1038/nn736. 
  206. Dent Erik W, Merriam Elliott B, and Hu Xindao (2011). The dynamic cytoskeleton: backbone of dendritic spine plasticity. Current Opinion in Neurobiology 21 (1): 175–181. ISSN 09594388. doi:10.1016/j.conb.2010.08.013. 
  207. а б Noguchi J, Nagaoka A, Watanabe S, Ellis-Davies G.C.R., Kitamura K, Kano M, Matsuzaki Masanori, and Kasai H. (2011). In vivo two-photon uncaging of glutamate revealing the structure-function relationships of dendritic spines in the neocortex of adult mice. The Journal of Physiology 589 (10): 2447–2457. ISSN 00223751. doi:10.1113/jphysiol.2011.207100.  Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Noguchi 2011» визначена кілька разів з різним вмістом
  208. Feldman Daniel E. (2012). The Spike-Timing Dependence of Plasticity. Neuron 75 (4): 556–571. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2012.08.001. 
  209. Bi Guo-qiang Bi and Poo Mu-ming (15 December 1998). Synaptic modifications in cultured hippocampal neurons: dependence on spike timing, synaptic strength, and postsynaptic cell type.. The Journal of Neuroscience 24: 10464–72. 
  210. а б Kampa B. M., Letzkus J. J., and Stuart G. J. (2006). Requirement of dendritic calcium spikes for induction of spike-timing-dependent synaptic plasticity. The Journal of Physiology 574 (1): 283–290. ISSN 0022-3751. doi:10.1113/jphysiol.2006.111062. 
  211. Malenka Robert C. (1991). Postsynaptic factors control the duration of synaptic enhancement in area CA1 of the hippocampus. Neuron 6 (1): 53–60. ISSN 08966273. doi:10.1016/0896-6273(91)90121-F. 
  212. а б в г Golding Nace L., Staff Nathan P. and Spruston Nelson (2002). Dendritic spikes as a mechanism for cooperative long-term potentiation. Nature 418 (6895): 326–331. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/nature00854.  Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Golding 2002» визначена кілька разів з різним вмістом
  213. Sjöström P. and Nelson S. (2002). Spike timing, calcium signals and synaptic plasticity. Current Opinion in Neurobiology 12 (3): 305–314. ISSN 09594388. doi:10.1016/S0959-4388(02)00325-2. 
  214. Svoboda Karel, Mainen Zachary F. and Malinow Roberto (1999). Synaptic calcium transients in single spines indicate that NMDA receptors are not saturated. Nature 399 (6732): 151–155. ISSN 00280836. doi:10.1038/20187. 
  215. а б Jia Hongbo, Rochefort Nathalie L., Chen Xiaowei, and Konnerth Arthur (2010). Dendritic organization of sensory input to cortical neurons in vivo. Nature 464 (7293): 1307–1312. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/nature08947. 
  216. Chen Xiaowei, Leischner Ulrich, Rochefort Nathalie L., Nelken Israel, and Konnerth Arthur (2011). Functional mapping of single spines in cortical neurons in vivo. Nature 475 (7357): 501–505. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/nature10193. 
  217. Magee J. C. and Johnston D. (1997). A Synaptically Controlled, Associative Signal for Hebbian Plasticity in Hippocampal Neurons. Science 275 (5297): 209–213. ISSN 00368075. doi:10.1126/science.275.5297.209. 
  218. Johnston D., Christie B. R., Frick A., Gray R., Hoffman D. A., Schexnayder L. K., Watanabe S., and Yuan L.-L. (2003). Active dendrites, potassium channels and synaptic plasticity. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 358 (1432): 667–674. ISSN 0962-8436. doi:10.1098/rstb.2002.1248. 
  219. Nevian T. and Sakmann B. (2004). Single Spine Ca2+ Signals Evoked by Coincident EPSPs and Backpropagating Action Potentials in Spiny Stellate Cells of Layer 4 in the Juvenile Rat Somatosensory Barrel Cortex. Journal of Neuroscience 24 (7): 1689–1699. ISSN 0270-6474. doi:10.1523/JNEUROSCI.3332-03.2004. 
  220. Abbott L. F., Song Sen and Miller Kenneth D. (2000). Competitive Hebbian learning through spike-timing-dependent synaptic plasticity. Nature Neuroscience 3 (9): 919–926. ISSN 10976256. doi:10.1038/78829. 
  221. Kairiss Edward W., Mainen Zachary F., Claiborne Brenda J. and Brown Thomas H. (1992). Dendritic Control of Hebbian Computations. с. 69–83. doi:10.1007/978-1-4615-4010-6_7. 
  222. Hunt David L and Castillo Pablo E (2012). Synaptic plasticity of NMDA receptors: mechanisms and functional implications. Current Opinion in Neurobiology 22 (3): 496–508. ISSN 09594388. doi:10.1016/j.conb.2012.01.007. 
  223. Rikhye Rajeev V., Tan Xulin , and Dongen Antonius MJ Van (2013). Local activity in dendrites controls STDP by altering NMDA receptor kinetics. BMC Neuroscience 14: 399. 
  224. Lisman John and Spruston Nelson (2005). Postsynaptic depolarization requirements for LTP and LTD: a critique of spike timing-dependent plasticity. Nature Neuroscience 8 (7): 839–841. ISSN 1097-6256. doi:10.1038/nn0705-839. 
  225. Kleindienst T., Winnubst J., Roth-Alpermann C., Bonhoeffer T., Lohmann C. (2011). Activity-Dependent Clustering of Functional Synaptic Inputs on Developing Hippocampal Dendrites. Neuron 72 (6): 1012–1024. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2011.10.015. 
  226. Takahashi N., Kitamura K., Matsuo N., Mayford M., Kano M., Matsuki N., Ikegaya Y. (2012). Locally Synchronized Synaptic Inputs. Science 335 (6066): 353–356. ISSN 0036-8075. doi:10.1126/science.1210362. 
  227. Yadav A., Gao Yuan Z., Rodriguez A., Dickstein D.L., Wearne S.L., Luebke J.I., Hof P.R., Weaver C.M. (2012). Morphologic evidence for spatially clustered spines in apical dendrites of monkey neocortical pyramidal cells. The Journal of Comparative Neurology 520 (13): 2888–2902. ISSN 00219967. doi:10.1002/cne.23070. 
  228. Fu Min, Yu Xinzhu, Lu Ju and Zuo Yi (2012). Repetitive motor learning induces coordinated formation of clustered dendritic spines in vivo. Nature 483 (7387): 92–95. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/nature10844. 
  229. а б Chen T.W., Wardill T.J., Sun Y., Pulver S.R., Renninger S.L., Baohan A., Schreiter E.R., Kerr R.A., Orger M.B., Jayaraman V., Looger L.L., Svoboda K., and Kim D.S. (2013). Ultrasensitive fluorescent proteins for imaging neuronal activity. Nature 499 (7458): 295–300. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/nature12354.  Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Chen 2013» визначена кілька разів з різним вмістом
  230. DeRoo Mathias, Klauser Paul and Muller Dominique (2008). LTP Promotes a Selective Long-Term Stabilization and Clustering of Dendritic Spines. PLoS Biology 6 (9): e219. ISSN 1544-9173. doi:10.1371/journal.pbio.0060219. 
  231. Goldberg Jesse, Holthoff Knut, adn Yuste Rafael (2002). A problem with Hebb and local spikes. Trends in Neurosciences 25 (9): 433–435. ISSN 01662236. doi:10.1016/S0166-2236(02)02200-2. 
  232. Holthoff K., Kovalchuk Y., Yuste R., and Konnerth A. (2004). Single-shock LTD by local dendritic spikes in pyramidal neurons of mouse visual cortex. The Journal of Physiology 560 (1): 27–36. ISSN 0022-3751. doi:10.1113/jphysiol.2004.072678. 
  233. Sjostrom P. J., Rancz E. A., Roth A., Hausser M. (2008). Dendritic Excitability and Synaptic Plasticity. Physiological Reviews 88 (2): 769–840. ISSN 0031-9333. doi:10.1152/physrev.00016.2007. 
  234. Kamondi Anita, Acsády László, and Buzsáki György (15 May 1998). The Journal of Neuroscience,: 3919–3928 http://www.jneurosci.org/content/18/10/3919.long Пропущений або порожній |title= (довідка).  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  235. Abraham Wickliffe C. and Bear Mark F. (1996). Metaplasticity: the plasticity of synaptic plasticity. Trends in Neurosciences 19 (4): 126–130. ISSN 01662236. doi:10.1016/S0166-2236(96)80018-X. 
  236. Noguchi Jun, Matsuzaki Masanori, Ellis-Davies Graham C.R., and Kasai Haruo (2005). Spine-Neck Geometry Determines NMDA Receptor-Dependent Ca2+ Signaling in Dendrites. Neuron 46 (4): 609–622. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2005.03.015. 
  237. Rusakov D.A. and Fine A. (2003). Extracellular Ca2+ Depletion Contributes to Fast Activity-Dependent Modulation of Synaptic Transmission in the Brain. Neuron 37 (2): 287–297. ISSN 08966273. doi:10.1016/S0896-6273(03)00025-4. 
  238. Holthoff Knut, Kovalchuk Y., and Konnerth A. (2006). Dendritic spikes and activity-dependent synaptic plasticity. Cell and Tissue Research 326 (2): 369–377. ISSN 0302-766X. doi:10.1007/s00441-006-0263-8. 
  239. Chavis Pascale, Sun Le, Han Xu, and He Shigang (2011). Direction-Selective Circuitry in Rat Retina Develops Independently of GABAergic, Cholinergic and Action Potential Activity. PLoS ONE 6 (5): e19477. ISSN 1932-6203. doi:10.1371/journal.pone.0019477. 
  240. Vaney David I., Sivyer Benjamin and Taylor W. Rowland (2012). Direction selectivity in the retina: symmetry and asymmetry in structure and function. Nature Reviews Neuroscience. ISSN 1471-003X. doi:10.1038/nrn3165. 
  241. а б Single S. and Borst A. (1998). Dendritic Integration and Its Role in Computing Image Velocity. Science 281 (5384): 1848–1850. doi:10.1126/science.281.5384.1848. 
  242. Barlow HB and Levick WR (June 1, 1965). The mechanism of directionally selective units in rabbit's retina.. The Journal of physiology: 477–504.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  243. Kong Jee-Hyun, Fish Daniel R., Rockhill Rebecca L., and Masland Richard H. (2005). Diversity of ganglion cells in the mouse retina: Unsupervised morphological classification and its limits. The Journal of Comparative Neurology 489 (3): 293–310. ISSN 00219967. doi:10.1002/cne.20631. 
  244. а б Masland R (2001). Neuronal diversity in the retina. Current Opinion in Neurobiology 11 (4): 431–436. ISSN 09594388. doi:10.1016/S0959-4388(00)00230-0.  Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Masland 2001» визначена кілька разів з різним вмістом
  245. Taylor Rowland W. and Vaney David I. (1 September 2002). Diverse Synaptic Mechanisms Generate Direction Selectivity in the Rabbit Retina. The Journal of Neuroscience : 7712–7720.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  246. Borg-Graham L and Grzywacz NM. (1992). A model of the directional selectivity circuit in retina: transformations by neurons singly and in concert. У McKenna T, Davis JL, Zoenetzer SF. Single Neuron Computation. Academic Press. с. 347–375. ISBN 0-12-484815-X. 
  247. Macneil Margaret A., Heussy John K., Dacheux Ramon F., Raviola Elio, and Masland Richard H. (1999). The shapes and numbers of amacrine cells: Matching of photofilled with Golgi-stained cells in the rabbit retina and comparison with other mammalian species. The Journal of Comparative Neurology 413 (2): 305–326. ISSN 0021-9967. doi:10.1002/(SICI)1096-9861(19991018)413:2<305::AID-CNE10>3.0.CO;2-E. 
  248. Yoshida Kazumichi, Watanabe Dai, Ishikane Hiroshi, Tachibana Masao, Pastan Ira, and Nakanishi Shigetada (2001). A Key Role of Starburst Amacrine Cells in Originating Retinal Directional Selectivity and Optokinetic Eye Movement. Neuron 30 (3): 771–780. ISSN 08966273. doi:10.1016/S0896-6273(01)00316-6. 
  249. а б Euler Thomas, Detwiler Peter B., and Denk Winfried (2002). Directionally selective calcium signals in dendrites of starburst amacrine cells. Nature 418 (6900): 845–852. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/nature00931. 
  250. Hausselt Susanne E., Euler Thomas, Detwiler Peter B., and Denk Winfried (2007). A Dendrite-Autonomous Mechanism for Direction Selectivity in Retinal Starburst Amacrine Cells. PLoS Biology 5 (7): e185. ISSN 1544-9173. doi:10.1371/journal.pbio.0050185. 
  251. Taylor W.Rowland and Vaney David I. (2003). New directions in retinal research. Trends in Neurosciences 26 (7): 379–385. ISSN 01662236. doi:10.1016/S0166-2236(03)00167-X. 
  252. а б Grimes William N., Zhang Jun, Graydon Cole W., Kachar Bechara, and Diamond Jeffrey S. (2010). Retinal Parallel Processors: More than 100 Independent Microcircuits Operate within a Single Interneuron. Neuron 65 (6): 873–885. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2010.02.028. 
  253. Gollisch Tim and Meister Markus (2010). Eye Smarter than Scientists Believed: Neural Computations in Circuits of the Retina. Neuron 65 (2): 150–164. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2009.12.009. 
  254. Chávez Andrés E., Singer Joshua H., and Diamond Jeffrey S. (2006). Fast neurotransmitter release triggered by Ca influx through AMPA-type glutamate receptors. Nature 443 (7112): 705–708. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/nature05123. 
  255. Oertel D. (1999). THE ROLE OF TIMING IN THE BRAIN STEM AUDITORY NUCLEI OF VERTEBRATES. Annual Review of Physiology 61 (1): 497–519. ISSN 0066-4278. doi:10.1146/annurev.physiol.61.1.497. 
  256. Grothe B., Pecka M., & McAlpine D. (2010). Mechanisms of Sound Localization in Mammals. Physiological Reviews 90 (3): 983–1012. ISSN 0031-9333. doi:10.1152/physrev.00026.2009. 
  257. Zhou Y., Carney Laurel H., and Colburn H. Steven (2005). A Model for Interaural Time Difference Sensitivity in the Medial Superior Olive: Interaction of Excitatory and Inhibitory Synaptic Inputs, Channel Dynamics, and Cellular Morphology. Journal of Neuroscience 25 (12): 3046–3058. ISSN 0270-6474. doi:10.1523/JNEUROSCI.3064-04.2005. 
  258. Stiefel Klaus M., Tapson Jonathan, and van Schaik André (2013). Temporal Order Detection and Coding in Nervous Systems. Neural Computation 25 (2): 510–531. ISSN 0899-7667. doi:10.1162/NECO_a_00400. 
  259. Joris Philip X, Smith Philip H, and Yin Tom C.T (1998). Coincidence Detection in the Auditory System. Neuron 21 (6): 1235–1238. ISSN 08966273. doi:10.1016/S0896-6273(00)80643-1. 
  260. Agmon-Snir Hagai, Carr Catherine E. and Rinzel John (1998). Nature 393 (6682): 268–272. ISSN 00280836. doi:10.1038/30505. 
  261. Trussell Laurence O. (1999). Synaptic mechanisms for coding timing in auditory neurons. Annual Review of Physiology 61 (1): 477–496. ISSN 0066-4278. doi:10.1146/annurev.physiol.61.1.477. 
  262. Mathews Paul J., Jercog Pablo E., Rinzel John, Scott Luisa L., and Golding Nace L. (2010). Control of submillisecond synaptic timing in binaural coincidence detectors by Kv1 channels. Nature Neuroscience 13 (5): 601–609. ISSN 1097-6256. doi:10.1038/nn.2530. 
  263. Scott L.L., Mathews P.J., and Golding N.L. (2010). Perisomatic Voltage-Gated Sodium Channels Actively Maintain Linear Synaptic Integration in Principal Neurons of the Medial Superior Olive. Journal of Neuroscience 30 (6): 2039–2050. ISSN 0270-6474. doi:10.1523/JNEUROSCI.2385-09.2010. 
  264. Golding N.L. and Oertel D. (2012). Synaptic integration in dendrites: exceptional need for speed. The Journal of Physiology 590 (22): 5563–5569. ISSN 0022-3751. doi:10.1113/jphysiol.2012.229328. 
  265. McGinley M. J., Liberman M. C., Bal R., and Oertel D. (2012). Generating Synchrony from the Asynchronous: Compensation for Cochlear Traveling Wave Delays by the Dendrites of Individual Brainstem Neurons. Journal of Neuroscience 32 (27): 9301–9311. ISSN 0270-6474. doi:10.1523/JNEUROSCI.0272-12.2012. 
  266. Purpura D. P. (1974). Dendritic Spine "Dysgenesis" and Mental Retardation. Science 186 (4169): 1126–1128. ISSN 0036-8075. doi:10.1126/science.186.4169.1126. 
  267. Marin-Padilla Miguel (1972). Structural abnormalities of the cerebral cortex in human chromosomal aberrations: a Golgi study. Brain Research 44 (2): 625–629. ISSN 00068993. doi:10.1016/0006-8993(72)90324-1. 
  268. Scheibel Madge E. and Scheibel Arnold B. (1977). Differential Changes with Aging in Old and New Cortices 23. с. 39–58. ISSN 0099-6246. doi:10.1007/978-1-4684-3093-6_4. 
  269. Kaufmann W. E. and Moser Hugo W. (2000). Dendritic Anomalies in Disorders Associated with Mental Retardation. Cerebral Cortex 10 (10): 981–991. ISSN 14602199. doi:10.1093/cercor/10.10.981. 
  270. Dierssen M. and Ramakers G.J.A. (2006). Dendritic pathology in mental retardation: from molecular genetics to neurobiology. Genes, Brain and Behavior 5: 48–60. ISSN 16011848. doi:10.1111/j.1601-183X.2006.00224.x. 
  271. Meuth Sven G., Bittner Tobias, Fuhrmann Martin, Burgold Steffen, Ochs Simon M., Hoffmann Nadine, Mitteregger Gerda, Kretzschmar Hans, LaFerla Frank M., and Herms Jochen (2010). Multiple Events Lead to Dendritic Spine Loss in Triple Transgenic Alzheimer's Disease Mice. PLoS ONE 5 (11): e15477. ISSN 1932-6203. doi:10.1371/journal.pone.0015477. 
  272. Nitkin R. M. (2000). Dendritic Mechanisms in Brain Function and Developmental Disabilities. Cerebral Cortex 10 (10): 925–926. ISSN 14602199. doi:10.1093/cercor/10.10.925. 
  273. Fiala John C., Spacek Josef, and Harris Kristen M (2002). Dendritic Spine Pathology: Cause or Consequence of Neurological Disorders?. Brain Research Reviews 39 (1): 29–54. ISSN 01650173. doi:10.1016/S0165-0173(02)00158-3. 
  274. Kulkarni Vaishali A. and Firestein Bonnie L. (2012). The dendritic tree and brain disorders. Molecular and Cellular Neuroscience 50 (1): 10–20. ISSN 10447431. doi:10.1016/j.mcn.2012.03.005. 
  275. Ribak Charles E., Tran Peter H., Spigelman Igor, Okazaki Maxine M. and Nadler J. Victor (2000). Status epilepticus-induced hilar basal dendrites on rodent granule cells contribute to recurrent excitatory circuitry. The Journal of Comparative Neurology 428 (2): 240–253. ISSN 0021-9967. doi:10.1002/1096-9861(20001211)428:2<240::AID-CNE4>3.0.CO;2-Q. 
  276. Grill Joshua D. and Riddle David R. (2002). Age-related and laminar-specific dendritic changes in the medial frontal cortex of the rat. Brain Research 937 (1-2): 8–21. ISSN 00068993. doi:10.1016/S0006-8993(02)02457-5. 
  277. Falke Eric, Nissanov Jonathan, Mitchell Thomas W., Bennett David A., Trojanowski John Q., =Arnold Steven E. (2003). Subicular Dendritic Arborization in Alzheimer's Disease Correlates with Neurofibrillary Tangle Density. The American Journal of Pathology 163 (4): 1615–1621. ISSN 00029440. doi:10.1016/S0002-9440(10)63518-3. 
  278. Yu Wendou and Lu Bingwei (2012). Synapses and Dendritic Spines as Pathogenic Targets in Alzheimer’s Disease. Neural Plasticity 2012: 1–8. ISSN 2090-5904. doi:10.1155/2012/247150. 
  279. Penzes eter, Cahill Michael E., Jones Kelly A, VanLeeuwen Jon-Eric, and Woolfrey Kevin M (2011). Dendritic spine pathology in neuropsychiatric disorders. Nature Neuroscience 14 (3): 285–293. ISSN 1097-6256. doi:10.1038/nn.2741. 
  280. Bennett M.R. (2011). Schizophrenia: susceptibility genes, dendritic-spine pathology and gray matter loss. Progress in Neurobiology 95 (3): 275–300. ISSN 03010082. doi:10.1016/j.pneurobio.2011.08.003. 
  281. Glausier J.R. and Lewis D.A. (2013). Dendritic spine pathology in schizophrenia. Neuroscience 251: 90–107. ISSN 03064522. doi:10.1016/j.neuroscience.2012.04.044. 
  282. Morse Thomas M., Carnevale Nicholas T., Mutalik Pradeep G., Migliore Michele, and Shepherd Gordon M. (2010). Abnormal excitability of oblique dendrites implicated in early Alzheimer's: a computational study. Frontiers in Neural Circuits. ISSN 16625110. doi:10.3389/fncir.2010.00016. 
  283. Zhang Shengxiang, Wang Jiangbi and Wang Lei (2010). Structural plasticity of dendritic spines. Frontiers in Biology 5 (1): 48–58. ISSN 1674-7984. doi:10.1007/s11515-010-0011-z. 
  284. Windhorst Uwe , Johansson Håkan J, ред. (1999). Modern Techniques in Neuroscience Research: 33 Tables. Springer. с. 1325. ISBN 9783540644606. 
  285. Walz Wolfgang , Baker Glen B. , Boulton Alan A., ред. (2002). Patch-Clamp Analysis: Advanced Techniques. Springer. с. 346. ISBN 9781592592760. 
  286. Prinz Astrid A, Abbott L.F, Marder Eve (2004). The dynamic clamp comes of age. Trends in Neurosciences 27 (4): 218–224. ISSN 01662236. doi:10.1016/j.tins.2004.02.004. 
  287. Yonehara K., Farrow K., Ghanem A., Hillier D., Balint K., Teixeira M., Jüttner J., Noda M., Neve R.L., Conzelmann K.-K., Roska B. (2013). The First Stage of Cardinal Direction Selectivity Is Localized to the Dendrites of Retinal Ganglion Cells. Neuron 79 (6): 1078–1085. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2013.08.005. 
  288. Bartley SH and Bishop GH (December 31, 1932). Factors determining the form of the electrical response from the optic cortex of the rabbit. American Journal of Physiology: 173–184.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  289. Bishop GH and Clare MH (May 1, 1952). Sites of origin of electric potentials in striate cortex. Journal of Neurophysiology: 201–220.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  290. Clare M.H. and Bishop G.H. (1956). Potential wave mechanisms in cat cortex. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 8 (4): 583–602. ISSN 0013-4694. doi:10.1016/0013-4694(56)90083-9. 
  291. а б Bishop GH (July 1, 1956). Natural history of the nerve impulse. Physiological reviews: 376–399.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка) Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Bishop 1956» визначена кілька разів з різним вмістом
  292. а б Chang Hsiang-Tung (January 1, 1951). Dendritic potential of cortical neurons produced by direct electrical stimulation of the cerebral cortex. Journal of neurophysiology: 1 1–21. 
  293. Grundfest H. (November, 1958). Electrophysiology and pharmacology of dendrites.. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology: 22–41. PMID 13609538.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  294. а б Eccles, John Carew (1964). The physiology of synapses. Academic Press. с. 316. 
  295. Eyzaguirre C and Kuffler SW (1955). Processes of excitation in the dendrites and in the soma of single isolated sensory nerve cells of the lobster and crayfish. The Journal of General Physiology 39 (1): 87–119. ISSN 0022-1295. doi:10.1085/jgp.39.1.87. 
  296. Lorente de No, R. and Condouris G.A. (1959 April). Decremental Conduction in Peripheral Nerve. Integration of Stimuli in the Neuron. PNAS : 592–617.  Проігноровано невідомий параметр |PMCID= (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  297. Koch Christof and Segev Idan, ред. (1998). Methods in Neuronal Modeling: From Ions to Networks. MIT Press. с. 671. ISBN 9780262112314. 
  298. а б Rall, Wilfrid (2006). Wilfrid Rall. У Squire, Larry R. The History of Neuroscience in Autobiography, Volume 5. с. 551–613. ISBN 978-0-12-370514-3. 
  299. а б Shepherd, Gordon M. (2009). Creating Modern Neuroscience: The Revolutionary 1950s. Oxford University Press. с. 304. ISBN 9780199741472.  Помилка цитування: Некоректний теґ <ref>; назва «Shepherd 2009» визначена кілька разів з різним вмістом
  300. Lux HD and Pollen DA (March 1, 1966). Electrical constants of neurons in the motor cortex of the cat.. Journal of Neurophysiology: 207–220.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  301. Nelson P.G. and Lux H.D. (1970). Some Electrical Measurements of Motoneuron Parameters. Biophysical Journal 10 (1): 55–73. ISSN 00063495. doi:10.1016/S0006-3495(70)86285-3. 
  302. Desmond Nancy L. and Levy William B. (1986). Changes in the postsynaptic density with long-term potentiation in the dentate gyrus. The Journal of Comparative Neurology 253 (4): 476–482. ISSN 0021-9967. doi:10.1002/cne.902530405. 
  303. Larkman Alan U. (1991). Dendritic morphology of pyramidal neurones of the visual cortex of the rat: I. Branching patterns. The Journal of Comparative Neurology 306 (2): 307–319. ISSN 0021-9967. doi:10.1002/cne.903060207. 
  304. Koch Christof and Segev Idan (2000). The role of single neurons in information processing. Nature Neuroscience 3 (Supp): 1171–1177. ISSN 10976256. doi:10.1038/81444. 
  305. Chang Hsiang-Tung (1952). Cortical neurons with particular reference to the apical dendrites.. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 17 (0): 189–202. ISSN 0091-7451. doi:10.1101/SQB.1952.017.01.019. 
  306. Chang, 1952, с. 200
  307. Fatt P. (January 1, 1957). Electric potentials occurring around a neurone during its antidromic activation. Journal of Neurophysiology: 27–60.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  308. Andersen Per (1960). Interhippocampal Impulses. Acta Physiologica Scandinavica 48 (2): 178–208. ISSN 00016772. doi:10.1111/j.1748-1716.1960.tb01856.x. 
  309. Cragg B. G. and Hamlyn L. H. (1955 September 28). Action potentials of the pyramidal neurones in the hippocampus of the rabbit. The Journal of Physiology: 608–627 PMCID = PMC1365988.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  310. Fujita Yasuichiro and Sakata Hideo (1962). Electrophysiological properties of CA1 and CA2 apical dendrites of rabbit hippocampus. Journal of Neurophysiology: 209–222.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
  311. Wong R.K.S., D.A.Prince and Basbaum A.I (February 1979). Intradendritic recordings from hippocampal neurons. PNAS : 986–990.  Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)

Література

Монографії та підручники

  • Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини: Підручник/Переклад з англ. Наук.ред.перекладу М.Гжегоцький, В.Шевчук, О.Заячківська.—Львів: БаК, 2002.—784 с. ISBN 966-7065-38-3
  • Николлс, Джон Г. (2012). От нейрона к мозгу. с. 671. ISBN 9785397022163. 
  • Stuart G, Spruston N, Hausser M., ред. (1999). Dendrites. Oxford University Press. с. 139–160. ISBN ISBN 0198566565. 
  • Segev I., Rinzel J. and Shepherd G., ред. (1995). The Theoretical Foundation of Dendritic Function: Selected Papers of Wilfrid Rall with Commentaries. MIT Press. с. 456. ISBN 9780262193566. 
  • Yuste, Rafael (2010). Dendritic Spines. MIT Press. с. 264. ISBN 9780262013505. 
  • Hille, Bertil (2001). Ionic Channels of Excitable Membranes. Sinauer Associates, Incorporated. с. 814. ISBN 9780878933211. 
  • Korogod Sergey M. and Suzanne Tyč-Dumont (2009). Electrical Dynamics of the Dendritic Space. Cambridge University Press. с. 211. ISBN 9781139481229. 
  • Tuckwell, Henry C. (1988). Introduction to Theoretical Neurobiology: Volume 1, Linear Cable Theory and Dendritic Structure. Cambridge University Press. с. 304. ISBN 9780521350969. 
  • Koch, Christof (2004). Biophysics of Computation: Information Processing in Single Neurons. Oxford University Press. с. 562. ISBN 9780195181999. 
  • Koch Christof and Segev Idan, ред. (1998). Methods in Neuronal Modeling: From Ions to Networks. MIT Press. с. 671. ISBN 9780262112314. 
  • Galizia, C. Giovanni and Lledo, Pierre-Marie, ред. (2013). Neurosciences - From Molecule to Behavior: a university textbook. Springer. с. 736. ISBN 978-3-642-10769-6. 
  • Shepherd, Gordon M. (2009). Creating Modern Neuroscience: The Revolutionary 1950s. Oxford University Press. с. 304. ISBN 9780199741472. 
  • Squire, Larry, ред. (2008). Fundamental Neuroscience (вид. 3). с. 63. ISBN 978-0-12-374019-9. 
  • Ermentrout Bard and Terman David H. (2010). Mathematical Foundations of Neuroscience. Springer. с. 422. ISBN 9780387877075. 

Оглядові статті

Див. також